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胡小吾 三甲
胡小吾 主任医师
上海长海医院 神经外科

帕金森病治疗:从药物到基因

帕金森病(PD)是一种终身性疾病,一旦患病则需终身治疗,药物治疗仍是目前最主要的方法。随着医学的发展,人类对PD认识不断深入,新的PD治疗药物不断涌现,还有不少新的药物作用靶点和新的治疗方法日益受到重视。 上海长海医院神经外科胡小吾上海长海医院神经外科胡小吾

■非经典途径药物被发掘

      由于多巴胺(DA)在帕金森的发病过程中是关键点,所以目前已在临床应用的药物大多是围绕着多巴胺“做文章”,如多巴胺替代剂、多巴胺释放剂、多巴胺保留剂,后者包括单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂、儿茶酚胺邻甲基转移酶(cOMT)抑制剂等。但是除了这些经典的与多巴胺途径有关的药物,还有一些其他类的药物研究也受到了重视。例如,钠通道抑制剂、肾上腺素受体拮抗剂、中枢烟酸受体激动剂。

      沙芬酰胺(safinamide)是一种钠通道和钙通道复合阻断剂,释放谷氨酸,又是选择性MAO-B抑制剂,能选择性影响放电不正常的神经元而不改变正常神经元的活动。Ⅱ期临床研究表明,它与多巴胺受体激动剂联用可明显减轻运动症状,如震颤、动作困难等,现已在欧洲进入Ⅲ期临床试验。利鲁唑(Riluzolc)是钠离子通道抑制剂,又是谷氨酸盐拮抗剂。研究者对MPTP诱导的PD动物,同时注射利鲁唑,发现与空白对照组动物行为无显著性差别,这说明利鲁唑具有一定的DA能神经保护作用。

      最近研究发现,阻断突触前α2-肾上腺素受体能有效减少运动障碍,包括左旋多巴引起的运动障碍及相关的行动失调。Fipamezole是一种新的非选择性α2-肾上腺素受体拮抗剂,对人所有α2-肾上腺素受体都表现出很强的拮抗作用,人们正在研究将其用于治疗PD患者的运动障碍和行动失调。目前该药已进入Ⅱ期临床研究。

       Altinicline是一种选择性烟酸特定亚型受体激动剂,正在进行Ⅱ期临床试验。前期研究发现,Altinicline可以调节脑中多巴胺和乙酰胆碱的水平,这两种递质的平衡对运动和认知能力可能起关键作用。Altiniclirle和亚治疗剂量的左旋多巴或苄丝肼合用能改善环境神经毒素MPTP诱发帕金森病模型猴的运动能力和认知能力。这一类药物还有Amgiogenix和RJR-2403等。

     腺苷A2A受体能介导腺苷在人体许多组织中的调节作用,这种受体在纹状体中表达水平很高。许多证据表明,腺苷A2A受体拮抗剂能作为新型不依赖多巴胺的改善PD临床症状的药物。属于此类的药物有VR-2006,用于治疗PD和性功能障碍,目前处于Ⅱ期临床阶段;另一种药物Sch-63390,已进入Ⅱ期临床研究。

■基因治疗逐渐起步

由于帕金森病患者的脑中病变的部位范围小,易于局部移植治疗,因此帕金森病一直是神经系统疾病中进行基因治疗研究的热门病种。在美国,以腺相关病毒为载体、以谷氨酸脱羧酶为靶标、以立体定向局部脑注射为移植途径的基因治疗帕金森病患者的试验正在进行当中。

帕金森病基因治疗面临的首要问题是靶标的选择。第一类靶标为多种参与DA代谢的酶,包括:酪氨酸羟化酶(TH),TH是DA合成通路上的限速酶,但作为蛋白,它不能直接被细胞所吸收;GTP环化水解酶(GTPcHI),6-四氢蝶呤(BH4)是TH的辅助因子,而GT鄄PcHI是合成BH4过程中的限速酶;左旋芳香氨基酸脱羧酶(AADc),在DA合成过程中,需由酪氨酸经TH催化形成L-DOPA,再经AADc对之脱羧而形成神经递质DA。

第二类靶标是各种神经生长因子,主要包括胶质源性神经生长因子(GDNF)和脑源性神经生长因子(BD鄄NF)。由于这些神经营养因子具有营养保护作用,这种策略主要针对是早期帕金森病患者,期望能够延缓他们病情的进展。第三类靶标则为基因转导阻断凋亡的发生过程,有多重环节可干预。

目前,基因移植途径包括向黑质纹状体导入治疗基因,通过间接体内和直接体内两种方法。前者是在体外用携带治疗基因的表达载体转染培养细胞后再移植于脑内,比较热门的是将目标基因转致各种干细胞后再移植,期望兼顾到基因治疗和干细胞治疗;后者是将携带治疗基因的表达载体直接注射于脑内,以达到治疗PD的目的。

转运工具即载体的选择也是一个重要问题。腺相关病毒和慢病毒被认为有临床实用前景。因为它们对不分裂的细胞(神经元属不分裂的细胞)也具有很好的转染效率,且表达时间长。

研究者将谷氨酸脱羧酶(GAD)基因导入,在动物模型(大鼠和猴)实验研究中取得初步成果,于2003年进入人类PD患者的I期临床实验。这是世界上第一个进入临床试验阶段的帕金森病基因治疗方案。2007年6月,其I期临床研究结果被公布,在实施基因治疗后的3个月,患者的治疗侧(研究选择一侧治疗,而另一侧做对比)出现了明显好转,疗效一直持续12个月。

几乎与此同时,美国另外两家公司联合宣布,将共同研发帕金森氏病新型治疗药物CERE-120。CERE-120是由腺相关病毒(AAV)作为表达载体,表达neurturin(NTN)基因,其产物是一种人体蛋白,能够修复损伤和濒临死亡的多巴胺分泌型神经元。

■剂型研究注入新活力

2007年5月份,由美国施瓦茨生物科研公司生产的Neupro贴剂(罗替戈汀透皮传递系统)获得FDA批准,用于治疗早期帕金森症症状。该药在此之前未在美国获得批准,而Neupro是第一个批准用于治疗帕金森症症状的透皮贴剂。

罗替戈汀是一种多巴胺受体激动剂类药物,Neupro贴剂采用硅酮作为基质,使药物透过皮肤(透皮)连续地传递输送,该贴剂每24小时替换一次。多巴胺受体激动剂通过激活体内的多巴胺受体,模拟多巴胺神经递质的作用。这似乎提示,有关帕金森治疗药物的剂型研究也一直没有停止脚步。

有关卡比多巴-左旋多巴快速释放结合控释制剂的研究就是其中比较受关注的一项。卡比多巴-左旋多巴常见的剂型包括控释片和速溶片两种,但是均有不足之处。控释片可以在很长一段时期内连续释放药物,维持血浆内的左旋多巴浓度,但是控释剂型的吸收是持续、缓慢的,由于不断地释放药物,许多帕金森病患者在症状发作时已经没有足够的剂量来维持体内的左旋多巴浓度,一旦之前的药物作用消失,这类患者通常不愿意或不能等待延长期内所需时间再次使用缓释剂型来维持适当的血浆左旋多巴浓度。而速溶剂型虽然可以快速进入体内并起效,但是需要频繁给药并导致血浆内的左旋多巴浓度频繁波动。目前一种名为IPX054的新剂型正在研究过程中。

IPX054的快速释放部分由一定比率的卡比多巴组成,类似于脱羧酶抑制剂,与左旋多巴的比率大约为1∶1~1∶10,快速释放部分在试管内15分钟释放10%~99%,1小时内可释放60%~99%,甚至达75%~99%。控释部分的卡比多巴与左旋多巴的组成比率大约为1∶1~1∶10,控释部分在试管内1小时后释放10%~60%,2小时内可释放25%~80%,4小时后可释放30%~85%,6小时后可释放40%~99%。快速释放与控释部分分别释放出左旋多巴的比率大约为1∶1~1∶6。在此新剂型组方中,卡比多巴与左旋多巴的总比例大约为1∶4~1∶10。

研究者还出乎意料地发现,患者无论是进食后或空腹状态下,左旋多巴的吸收与血浆峰值浓度即左旋多巴的立即释放部分和缓释部分都不会受到明显影响。

为了更确切地掌握其在人体的药代动力学特征,2005年10月~2006年1月,针对IPX054进行了3个Ⅱ期临床研究。另外,美国密歇根州帕金森病研究所从2006年1月开始进行一项IPx054与卡比多巴-左旋多巴速溶片、卡比多巴-左旋多巴控释片在帕金森患者体内的对比研究。目前虽然仍没有试验的进一步信息,但是这一发明无疑为卡比多巴-左旋多巴的使用注入新的活力,也为治疗帕金森病药物的新剂型开发带来一些启发。

胡小吾
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