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霍小东 三甲
霍小东 副主任医师
天津医科大学第二医院 肿瘤科

肺癌精准治疗----BRAF融合

BRAFRAF激酶,其在RAS的下游并且通过MAPK途径发出信号。在癌症中大部分活化的BRAF突变发生在氨基酸V600的激酶结构域内,最常见的是V600E NSCLC的基因分型研究已经检测到2-5%的BRAF碱基置换,并且这些突变中的大约一半导致BRAF氨基酸置换V600E。大多数BRAF突变的患者以前是吸烟者,而非V600E突变在大量吸烟者中更为常见。在BRAF靶向治疗的时代,基于BRAF突变或突变亚型,患者的总生存期没有差异。天津医科大学第二医院肿瘤科霍小东

与碱基替换相比,BRAF基因融合体与BRAF V600E极其罕见且在生物学上不同。在使用FoundationOne检测进行全面基因组分析的研究中,在0.28/4013)的非小细胞肺癌中发现了涉及完整的框内BRAF激酶结构域的BRAF融合蛋白。相反,在3%的黑素瘤中检测到BRAF融合。 2%的胶质瘤; 1%的甲状腺癌;0.3%的胰腺癌。所有具有BRAF融合的肺癌均为腺癌,或具有腺癌特征,在鳞状或小细胞肺癌中均未检测到。

BRAF融合蛋白类似于其他激酶融合蛋白,因为它们倾向于与MAPK途径中的其他激活突变相互排斥。迄今为止鉴定的5'融合伴侣包括EPS15NUP214ARMC10BTF3L4AGKGHRZC3HAVTRIM24。蛋白质结构域分析显示,这些融合体维持BRAF的激酶结构域和BRAF的氨基酸506-509的二聚化基序,然而RAS结合结构域被各种5'配偶体所取代。早期的研究已经确定BRAF融合是激活的,而且某些BRAF融合变体可以彼此同源二聚化。

在选择靶向药物治疗方面,区分BRAF碱基置换与融合可能是特别重要的。通过RAF / MEK / ERK的信号传导是复杂的,取决于RAF二聚化,并且受限于RAS信号的反馈抑制。 BRAF V600E的独特之处在于它作为独立于RAS信号的活化单体发挥作用,并且可以用单药BRAF抑制剂靶向。单药BRAF抑制剂(威罗菲尼vemurafenib或达拉非尼dabrafenib用于转移性NSCLCBRAF V600E患者的前瞻性药物试验显示反应率为30-40%,中位PFS5-7个月。在BRAF V600E患者中添加MEK抑制剂(曲美替尼trametinib到达拉非尼dabrafenibORR提高到63,中位PFS提高到10个月。相比之下,所有其他活化的BRAF突变体作为不依赖于单一RAF抑制剂(不抑制二聚体,因为它们与二聚体中一个位点结合显着降低其与第二个位点的亲和力)的组成型RAS非依赖性二聚体起作用。因此,基于临床前信息,BRAF抑制剂可能在BRAF融合驱动的恶性肿瘤中不是有效的,事实上可能会促进癌症生长。

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