首页 我的

转载 K-ras基因突变究竟是个什么鬼?

霍小东 副主任医师 天津医科大学第二医院 肿瘤科
2017-12-09 2803人已读
霍小东 副主任医师
天津医科大学第二医院

RAS基因家族由KRASHRAS NRAS组成,基因家族各成员间同源性可达85%RAS基因编码p21蛋白,分子量为21KD,位于细胞膜的内表面,具有GTP酶活性,参于传导细胞增殖信号的调控系统。其激活状态为GTP结合状态,失活状态为GDP结合状态,其转变为活性致癌基因的主要部位是第1213 61 密码子的突变, 其中以第12 密码子点突变最常见。天津医科大学第二医院肿瘤科霍小东

RAS基因是人体肿瘤中常见的致癌基因,该基因的体细胞突变常见于多种恶性肿瘤,在肺癌患者中的突变率为15%-30%,在结直肠癌患者中为20%-50%作为EGFR信号通路下游最重要的的效应因子,KRAS在肿瘤信号转导中发挥重要作用。对KRAS基因突变的检测,可以为肿瘤患者的个体化治疗提供更确切的依据。

西妥昔单抗帕尼单抗都是特异性针对人类EGFR胞外区的单克隆抗体。美国FDA批准该药单药用于治疗难治性结肠癌,及在放疗基础上治疗进展性头颈部癌。已知EGFR信号途径下游的基因突变则会使患者对西妥昔单抗和帕尼单抗治疗产生耐药性。2009715日,美国FDA批准了对帕尼单抗和西妥昔单抗的说明书的修改,在西妥昔单抗和帕尼单抗说明书的“适应证和用法”部分明确指出,KRAS基因第1213密码子突变的患者接受治疗无生存获益;不推荐这两种表皮生长因子受体(EGFR)抗体用于KRAS基因突变的转移性结直肠癌(mCRC)患者治疗。根据这一提示,临床医生可以将KRAS基因突变的患者排除在接受抗EGFR单抗治疗之外,重新安排其接受其他药物替代治疗,避免对不能获益的患者进行不必要的治疗。

此外,研究表明,K-ras基因突变状态与非小细胞肺癌对吉非替尼、厄罗替尼等靶向治疗药物的原发性耐药有关,直肠癌患者中K-ras的突变对西妥昔单抗等药物的耐药性有关。美国国家癌症综合网络(NCCN) 2011年版临床治疗指南指出:K-ras基因突变是EGFR酪氨酸激酶抑制剂疗效的预测指标,肿瘤患者在接受EGFR靶向药物治疗前必须进行K-ras基因突变检测,以帮助决定患者是否接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂类药物(易瑞沙/特罗凯/埃克替尼等)治疗。携带K-ras永久激活性突变的患者本检验所不建议使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂类药物(易瑞沙/特罗凯/埃克替尼等),建议使用靶向的Ras抑制剂药物治疗。 作为RAS/FTI(法尼基转移酶抑制剂)安卓健通过抑制 Ras 的活性,进而影响其下游讯息传递因子,包括抑制PI3K 的表现量与降低 Akt 的磷酸化程度;以及活化 AMPK促使 TSC1/TSC2 结合更紧密,进而大大的降低 mTORC1 的活性,开启癌细胞的自噬作用机制;安卓健同时会活化 MEK1/ ERK1/2 的路径,促进癌细胞的自噬作用机制;另外,安卓健会使线粒体不稳定,降低 Bcl-2Bcl-XL  MCl-1 的蛋白质量,使癌细胞程序性凋亡。由于安卓健能同时诱导癌细胞启动自噬作用与程序性凋亡的机制,而实验室的细胞毒性测试亦指出安卓健对多数的癌细胞(脑癌、淋巴癌、血癌、肺腺癌、乳癌、肝癌、胰脏癌、胃癌、直肠癌、前列腺癌与膀胱癌等 ) 都有药用效果。

 KRAS突变在肺癌里非常常见,12号密码子突变频率大于90%,13号密码子频率低于10%。肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%,鳞癌里KRAS基因突变频率为5%,在长期吸烟的非亚裔患者里,KRAS突变频率更加的高。直接针对KRAS突变的靶向药物目前还没有,思路是打击KRAS基因下游的MEK靶点,目前的药物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib,索拉菲尼和索坦也有MEK靶点。不过目前看来这些靶向药物和化疗联用可能获益更大一些。

本文为转载文章,如有侵权请联系作者删除。

有帮助
期待更新

霍小东 副主任医师

天津医科大学第二医院 肿瘤科

问医生 去挂号
由于相关规范,IOS用户暂不可在小程序订阅