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郑凯
郑凯 副主任医师
好大夫工作室 泌尿外科

肾癌患者的福音:DC- CIK治疗肾细胞癌的临床进展

1.背景

 

肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤。据美国癌瘤学会的统计, 美国每年新发病例约40 000 例,全世界肾癌发病率每年增加2%,每年死于肾癌患者近100 000例。近半数的肾癌患者首次就诊时已属晚期,约40%的患者术后复发、转移。未接受治疗者的3年存活率低于5%,我国相关的流行病学调查也显示国内新发肾癌病例数呈逐年增加。目前肾癌主要治疗方法是手术切除,放疗化疗在肾癌的治疗过程中并没有明显疗效。肾癌是对免疫治疗有效的为数不多的肿瘤之一,临床界普遍采用大剂量IL-2的治疗用以控制肾癌的扩散和转移,但是IL-2缓解率低,毒副反应发生率高,其引起的毛细血管渗漏综合征、胃肠道症状等毒副作用,使许多已出现扩散的肾癌病人不能耐受大剂量用药。好大夫工作室泌尿外科郑凯

 

20世纪80年代过继细胞免疫治疗开拓了肾癌生物治疗的新领域,经过20多年的研究和实践,生物细胞免疫治疗(DC-CIK)已成为有效治疗转移性肾癌的新方法。适当的免疫治疗可帮助清除患者体内残存的癌细胞,解决常规疗法难以解决的亚临床转移,从而进一步提高和巩固肾癌疗效,减少复发,改善肿瘤患者的生活质量。

1.1. DC肿瘤疫苗 

肿瘤疫苗治疗是通过给患者体内导入肿瘤抗原来激发患者的特异性抗肿瘤免疫反应,具有特异性、在体内免疫效应维持时间长等优点。

 

由于肿瘤逃避免疫系统攻击的核心问题是肿瘤抗原不能被有效地递呈给T淋巴细胞,最有效的抗原递呈方式是抗原递呈细胞既有肿瘤抗原,又有功能完整的第1、2信号系统。因此目前的肿瘤疫苗更多地集中在细胞疫苗上,或通过增强肿瘤细胞的第1、2信号系统,使之成为功能完整的APC,称为修饰后的肿瘤细胞疫苗;或使用职业APC摄取、处理、递呈肿瘤抗原,多采用荷肿瘤抗原的DC疫苗。

 

树突状细胞(DC)是目前认为在肿瘤免疫中最为重要的一种抗原递呈细胞,通过摄取肿瘤抗原,提呈抗原给T淋巴细胞,诱导、激活、增殖细胞毒性T淋巴细胞(CTL) ,介导强大的特异性抗肿瘤细胞免疫。体外培养获得的DC 与纯化的体内成熟DC 具有同样的抗原递呈功能,这是DC 用于临床治疗恶性肿瘤的基础。

 

1.1.1. 成熟的DC主要特征

 

①细胞表面有许多树突样不规则突起;

②细胞表面具有丰富的有助于抗原提呈的分子,如MHC Ⅰ类、Ⅱ类分子,共刺激分子B721 、B722 ,细胞黏附分子ICAM21 、ICAM23 以及淋巴细胞功能相关抗原L FA21 、L FA23 等;

③在混合淋巴细胞反应中,既能激活MHC 相同的自身反应性T细胞,又能激活MHC 不同的同种反应性T 细胞,而其最大特点是能够显著刺激初始型T 细胞(Naive T calls) 增殖并建立初级免疫应答;

④具有向局部淋巴细胞T 细胞区迁移的能力;

⑤DC 激发T 细胞增殖及抗原提高能力是巨噬细胞和B细胞的100~1 000 倍。

⑥ DC 除了诱导抗原特异性细胞毒性T 淋巴细胞外,还可通过直接或间接方式影响B 细胞的增殖,活化体液免疫应答。

 

1.1.2. DC- 肿瘤细胞疫苗

 

目前采用GM-CSF、IL-4、TNF-α、Fit3-L等细胞因子培养患者的外周血或骨髓单个核细胞可获得大量的树突状细胞,肿瘤抗原可以基因、多肽、蛋白、甚至完整细胞的形式负荷给DC,因此DC细胞疫苗的制备明显比基因修饰的肿瘤细胞疫苗容易,因而促进了DC疫苗进入临床试验。

 

目前对大多数实体瘤的肿瘤抗原基因尚未能清楚了解,得到明确鉴定的肿瘤抗原数量仍非常少。而且已知的肿瘤相关抗原是否真正代表肿瘤排斥抗原缺乏体内实验证据。所以将肿瘤细胞与DC 融合,提供全部细胞性抗原,融合后的细胞拥有肿瘤细胞抗原性及DC的抗原提呈性和T细胞激活功能,充分发挥DC 的肿瘤抗原摄取、加工及提呈功能。

 

1.2. CIK细胞

 

细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer, CIK) 是1991年由美国斯坦福大学医学院在CD3激活的杀伤细胞(CD3AK细胞)基础上制备的一类新的杀瘤细胞,是将人外周血单核细胞在体外用多种细胞因子(如抗CD3McAb、IL-2、IFN-γ、IL-1α等)共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。由于CIK细胞同时表达CD3和CD56两种膜蛋白分子,故又被称为NK细胞样T淋巴细胞,兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。CIK 细胞在体内归巢于脾脏、淋巴结等,可特异地聚集于肿瘤局部发挥抗肿瘤作用。

 

1.2.1. CIK细胞特点


增殖速度快:解决了体外扩增效应细胞所获细胞数目少的难题。
杀瘤活性高:源于其较高的存活率和较强的增殖能力。
杀瘤谱广:对多种不同组织来源的肿瘤细胞均有杀伤作用。

对多重耐药肿瘤细胞同样敏感。

对正常骨髓造血前体细胞毒性很小。
能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡。


1.2.2. CIK细胞杀瘤机制


1.2.2.1 识别:由于CIK的细胞杀伤作用是非MHC限制性的,故CD4、CD8在其识别肿瘤细胞过程中并非必不可少。


1.2.2.2 杀伤机制:CIK细胞通过三种途径杀伤、溶解瘤细胞


CIK细胞对肿瘤细胞的直接杀伤:CIK细胞在受到外源性抗CD3McAb或敏感靶细胞刺激时会释放具有细胞毒性的胞浆颗粒物到膜外空间,这些胞浆颗粒物对靶细胞具有直接杀伤作用。


CIK细胞活化后产生的大量炎性细胞因子的抑瘤杀瘤活性:如IFN-γ、TNF-α、IL-2等,不仅对肿瘤细胞有直接抑制作用,还可通过调节机体免疫系统反应性间接杀伤肿瘤细胞。


CIK细胞诱导肿瘤细胞凋亡:CIK细胞在培养过程中表达FasL,一方面增强了其对FasL+肿瘤细胞引发的Fas-FasL凋亡的抵抗性,还可通过对Fas+肿瘤细胞诱导凋亡行使其对肿瘤细胞的慢性杀伤作用,保证抗瘤活性的长期持久。

 

1.3. DCCIK细胞的协同抗肿瘤作用


DC和CIK是肿瘤免疫治疗的两个重要部分,前者识别抗原、激活获得性免疫系统,后者通过发挥自身细胞毒性和分泌细胞因子杀伤肿瘤细胞,二者联合确保了一个高效和谐的免疫体系。

 

CIK细胞是由多种细胞因子诱导的非特异性杀伤细胞,能分泌多种细胞因子(如IL-4 、IFN-γ等) ,且具有比LAK、CD3AK细胞更强的杀伤活性。而临床研究中发现部分患者在用免疫效应细胞进行过继免疫治疗时,疗效不太理想,认为是肿瘤细胞对这些免疫效应细胞发生了抵抗,可能与肿瘤患者功能性的DC 缺乏有关。而DC作为体内功能强大的专职抗原递呈细胞,在细胞毒性T细胞的活化过程中发挥着重要的作用。CIK细胞和DC 共培养能显著增加树突状细胞和共刺激分子递呈抗原的特异性,此外,二者共育还能促进树突状细胞IL-12 的分泌和CIK 细胞的细胞毒性,而IL-12 摄取阻断则会减弱CIK细胞的细胞毒性。因此,将CIK细胞和DC联合起来治疗恶性肿瘤,将有助于解除部分肿瘤患者T细胞的免疫无能,从而发挥协同抗肿瘤作用。

 

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