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张奇山 三甲
张奇山 主任医师
郴州市第一人民医院 神经内科

阿尔茨海默病的治疗——路在何方

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一种以认知功能障碍为临床核心症状的神经系统退行性疾病,因其起病隐袭、早期诊断与早期识别困难、干预措施与治疗手段有限,已成为严重影响老年人生活质量和身心健康的重要疾病。根据AD国际协会2016年发布的《全球阿尔茨海默病报告》,目前中国AD患者人数已高达800多万人,65岁以上老年人的AD发病率在4%~6%,已经给发展中的中国带来了沉重的社会和经济负担。

目前经美国食品药品管理局(FDA)批准用于AD的治疗性药物共有4种,分别为胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase inhibitor)和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(N-methyl-D-aspartate receptor antagonist),前者有多奈哌齐(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine),后者有美金刚(memantine)。这些药物虽可使部分AD患者的症状得到改善,但无法延缓或改变AD病理的发展进程,因此,寻求更加有效的新型AD治疗药物迫在眉睫。然而,不尽如人意的是,近期被寄予厚望的几种AD治疗药物的临床试验接连失败,今后AD治疗药物的研发方向该何去何从,值得我们深刻反思、认真研判、积极探索。

AD治疗药物的临床研发现状
在过去的20年里,AD药物研发的靶点选择主要基于AD患者关键的神经病理特征,即β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)聚集、伴有胶质细胞反应的神经炎性斑以及神经元tau蛋白过度磷酸化和异常聚集形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)。

许多国际药企都把精力聚焦在减少Aβ生成和增加Aβ清除上。遗憾的是,目前以Aβ为靶向开发的几款药物在临床试验中均未显示出良好的疗效。solanezumab是礼来公司研发的一款Aβ靶向性抗体药物,希望通过清除Aβ聚集来阻止AD病情的发展,以用于早、中期AD的治疗,但2016年11月礼来公司宣布solanezumab的Ⅲ期临床试验失败。百健公司的aducanumab、罗氏公司的cantenerumab、罗氏/基因泰克公司的crenezumab也都是清除Aβ的抗体药物,均还处于临床试验的中后期。默沙东公司研发的verubecestat(MK-8931)作为β位淀粉样前体蛋白裂解酶1(BACE1)抑制剂,也用于减少Aβ的生成,在最近的Ⅲ期临床试验中也宣告失败。而其他的BACE抑制剂,包括百健公司的E2609、诺华公司的CPN520和礼来公司的AZD3293,还处在研发阶段,临床疗效并不明朗。

由于tau蛋白异常磷酸化与AD患者的神经元损害也密切相关。在经历了Aβ靶向性药物试验失败之后,国际研发机构逐渐将研究目标转向tau蛋白。然而,2016年一项发表于The Lancet杂志的试验表明,tau蛋白抑制剂并不能显著改善轻中度AD的认知损害。

但是,针对tau蛋白的免疫治疗仍是未来研发的重要方向。中国新药研发监测数据库CPM数据显示,针对tau蛋白的疫苗ACI24、davunetide等均已进入临床试验Ⅱ期,但多数tau蛋白免疫治疗目前尚处于临床前研究阶段。

回顾免疫治疗失败的关键原因,主要集中于临床疗效和不良反应的权衡考量上。免疫治疗可以诱发中枢神经系统损害,包括自身免疫性脑病、微出血、血管源性水肿、加重脑萎缩和神经元过度兴奋。国内学者Liu等提出了在中枢免疫清除Aβ过程中的"扬尘效应"的假说,对于AD免疫治疗过程神经系统损害的机制作出了很好的解释。此外,导致AD免疫治疗失败的另一原因是AD机制复杂,单一作用靶点的药物很难发挥明显效应,加之干预时机通常较晚,一旦AD患者进入痴呆期就不可逆转其病理进展。因此,治疗干预的窗口期需要前移,应该提早到AD的早期轻度认知障碍(MCI)阶段。

拓展AD治疗手段的新思路
1
基因治疗:
随着基因组研究计划的完成、AD发病机制的阐明和有效靶基因的发现,基因治疗有望成为治疗AD的一种有效手段。尽管基因治疗在AD实验动物模型中取得了一定的效果,但要在临床上实际应用,尚需深入探讨。选择能通过血脑屏障、低毒性、低免疫原性、对脑组织高特异性和转染效率的转基因载体是AD基因治疗的关键。这种治疗好比当前肿瘤的靶向治疗,需要精准判断AD患者基因缺陷的特征,因此必须对每个AD患者进行个体化的遗传学评估。AD基因治疗的策略包括:基因失活、基因修饰和修饰基因的免疫调节,近年来表观遗传学的发展也为AD的防治提供了一个新方向。新的基因编辑技术,如CRISPR/Cas9技术为AD基因编辑治疗提供了一个强有力的手段。

2
新的靶向激动剂或阻断剂:
现代药理学的重要研究策略是设计生物分子的结构先导药物,即基于结构设计新的靶向激动剂或阻断剂。最近报道了胆碱能受体M1和M4的结构解析,同时研究者也发现了胆碱能M1受体变构剂能延缓神经变性并修复记忆损害。开发乙酰胆碱受体激动剂成为了治疗AD的另一重要方向。丹麦灵北公司开发的5-羟色胺6受体拮抗剂idalopirdine在Ⅱ期临床试验作为多奈派齐的添加剂具有很好的阳性结果,但近期的Ⅲ期试验(STARSHINE)宣告失败。尽管如此,开发针对中间神经元的相关药物仍不失为一个有前途的研究方向。

3
免疫中和封闭疗法:
虽然针对Aβ的被动免疫治疗纷纷失败,但近期一项研究证实静脉输注丙种球蛋白(IVIg)治疗AD源型MCI比仅针对Aβ的单克隆抗体治疗更为有效且作用更广泛,可包括清除Aβ和异常tau蛋白、调节小胶质细胞功能等。这项研究提示若能将AD治疗的时间窗前移到早期的MCI阶段,还是可以发挥可靠的临床疗效。

4
血浆置换疗法:
近期研究发现外周血液中存在能促进衰老个体变得年轻的蛋白分子(如GD-11b)。年轻个体的血浆可改善AD小鼠记忆功能,输注年轻人的血浆可以作为AD治疗的一个选择。国内学者Xiang等提出了外周清除Aβ是一个更为安全有效的措施,并且在AD动物模型上取得了良好疗效。由此推断,"血浆置换"疗法有可能成为AD治疗一种安全有益的选择,血浆置换可通过清除外周血中Aβ和(或)AD患者体内其他异常抗体,以及输注年轻的蛋白因子、外周免疫调节和内环境稳定等发挥作用。

5
调节神经环路功能:
AD患者存在脑网络和神经环路异常,提示除胆碱能系统、谷氨酸能系统之外,还可能存在其他的递质系统(如GABA能和5-羟色胺能等中间神经元)的功能异常,基于脑网络异常的研究发现可以通过深部脑刺激的方式治疗AD,最近已证实激活海马的记忆痕迹细胞有助于恢复AD的记忆损害,但该研究是基于光遗传学技术的应用研究,要在临床上转化为AD患者的治疗方法还有很漫长的路要走。而目前多项的临床研究试验以及荟萃分析表明,高频重复经颅磁刺激或联合认知训练作为AD的辅助治疗,具有明显的改善轻中度AD的疗效。

6
诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cell,iPSCs):
iPSCs为AD等神经退行性疾病的发病机制、药物筛选和治疗提供了一种新的策略和思路。iPSCs技术因其能避开从人体胚胎提取干细胞的伦理问题,在全球被广泛研究。由于大多数AD属散发型,对每个AD个体而言,其确切的病因并不明确。应用AD和患者来源的iPSCs可以诱导并重现AD病理,进一步筛选、设计个体靶向的新型小分子药物。因此,iPSCs可能提供AD个体化精准治疗方案。但关于iPSCs诱导后的功能细胞移植,仍然存在"iPSCs衍生的脑神经元或其他细胞是否具备整合、修复AD已损伤的神经网络的能力"这个目前亟待深入研究的关键问题。

小结与展望
AD是老化、遗传和环境等多因素共同作用的结果,存在明显的脑网络和神经环路的功能异常,目前急需加强AD发病机制的研究,才能为AD防治提供精准的靶标。AD发病机制的复杂性,表明AD治疗的策略应侧重于选择"多靶点协同干预" 。从防控策略上来看,AD还需借鉴脑卒中的防治模式,采取三级预防的防控措施。一级预防要强调AD危险因素的控制,二级预防应该提前到AD的早期MCI阶段,三级预防在于延缓AD患者认知功能损害的进程。由于进入痴呆期后AD的神经病理改变已不可逆转,所以防治重点前移的措施势在必行,临床药物试验的干预时机应提前到AD的早期,才有可能取得较好的临床疗效。相信在各国研究人员的不懈努力下,AD治疗药物的研发一定会走出一片新天地,为AD的治疗提供更确切和有效的手段。

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