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消化道溃疡

根除幽门螺杆菌治疗失败的4大原因分析

发表者:王景辉 6065人已读

即使按照国内指南治疗,Hp根除率还是在50%~90% ,为什么?

幽门螺杆菌(Hp)是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等最常见的原因之一,2015年《京都共识》提出Hp相关的慢性胃炎是传染病,每个Hp感染的患者均应根除Hp。

但即使按照国内指南,正规Hp四联疗法(双倍剂量质子泵抑制剂+两个抗生素+铋剂),治疗14天,抗生素也按指南推荐(阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮、左氧氟沙星、四环素、甲硝唑)选用,Hp根除率也还在50%~90% ,相差悬殊!

为何Hp根除会失败,这是什么原因?影响Hp根除治疗的因素有哪些?

一细菌因素

1. Hp耐药是根除失败的最主要原因

随着抗生素的广泛使用,Hp通过基因突变,对多种抗菌药物产生耐药,尤其是对甲硝唑和克拉霉素耐药的广泛流行,是导致Hp根除失败的重要原因。

目前Hp对甲硝唑的耐药率高达90%、克拉霉素36%、左氧氟沙星32%左右,对呋喃唑酮的耐药率各地区差异较大,在6%到50%之间,对阿莫西林、四环素的耐药率总体上还是比较低。随着抗生素的广泛使用,Hp对抗生素的耐药率逐步上升。

各地由于抗生素使用习惯的差异Hp耐药情况差别很大。

然而,即使采用对Hp均敏感的抗菌药物,也仍有部分患者治疗失败。在Hp根除失败的患者中约有50%不能用Hp耐药解释,而是与其他因素有关。

2. Hp毒力因子

Hp毒力因子主要是:空泡细胞毒素(VacA)和细胞毒素相关蛋白(CagA)。这两种毒素在Hp致病中起重要作用,与临床疾病的严重程度密切相关,其对根除治疗也有一定影响。CagA阴性菌株复制速度低于CagA阳性菌株,从而导致其对抗菌药物敏感性降低,是导致治疗失败的原因之一。

3. Hp在胃内定植部位

Hp在胃内呈局灶性分布,不同部位的Hp对抗生素的敏感性有差异。

动物实验显示,定植于胃窦胃体交界区域的Hp对抗生素敏感性差,可能会逃脱抗菌药物的作用,导致治疗失败。

研究还发现,在单独使用抑酸剂时,定植在胃窦的Hp数量明显降低,而胃体Hp数量则明显升高。这会降低其后根除Hp的疗效,故在Hp根除治疗前不宜使用质子泵抑制剂。

4. Hp负荷量

胃内细菌负荷量过高,易导致Hp根除失败,加用铋剂可提高疗效。

Hp呼气试验、胃黏膜组织切片染色、快速尿素酶试验,可半定量反映细菌负荷量的高低。后两者要经胃镜活检取材,可显示Hp+、++、+++,“+”号越多表示细菌越多。13C-呼气试验DOB值高于正常值的10倍时,提示细菌负荷量过高。



宿主因素

1. 患者依从性差

采用共识标准方案治疗时,除细菌对抗生素耐药影响患者的疗效外,患者依从性差是治疗失败的一个常见原因。

依从性差的患者,常常表现为:随便停药、间断治疗、没按时完成疗程、随意减少剂量、没按规定方法服药等等。

一项临床研究显示,有10%依从性差的患者其服药量低于总体应服药量的85%,从而导致其根除率降低。

患者依从性差不但易导致治疗失败,而且由于不规范服药,易导致Hp耐药,使以后的治疗更加困难。

2. 胃内pH值

多数抗生素如阿莫西林、克拉霉素等,其抗菌活性与胃内酸度相关,在无酸环境下才能发挥最大抗菌作用,因此在根除Hp治疗方案中需加入双倍剂量的质子泵抑制剂以提高胃内pH值,从而提高抗生素对Hp的抗菌活性。

3. 宿主基因型

药物主要在肝内代谢,质子泵抑制剂的代谢主要通过肝内CYP2C19途径,根据其代谢的强弱,分强代谢型者、弱代谢者。前者服药后很快在体内被清除,血中药物浓度明显低于后者,即抑制胃酸的效果较差。因此,CYP2C19强代谢型也是导致Hp根除治疗失败的重要原因之一。

质子泵抑制剂如奥美拉唑、潘托拉唑、兰索拉唑,更依赖CYP2C19代谢途径,强代谢型者使用这些质子泵抑制剂效果就比较差。雷贝拉唑、埃索美拉唑较少依赖CYP2C19代谢途径,对强代谢型、弱代谢者的疗效差别不大。

目前临床上无法预知那一个是强代谢型者还是弱代谢者。当使用奥美拉唑、潘托拉唑、兰索拉唑效果不好时,改用雷贝拉唑、埃索美拉唑可提高疗效。

4. 宿主免疫状态

研究表明,Hp根除失败的患者血清白细胞介素(IL)-4水平比成功根除Hp者明显降低。因此,如检测发现患者血清IL4水平降低,有可能预示患者Hp根除治疗更易失败。

予长期感染Hp的小鼠口服治疗性Hp疫苗,通过Th2细胞活化介导的胃肠道黏膜免疫反应,即提高局部的免疫功能,可将Hp成功根除。

5. 女性Hp治疗失败率高于男性

美国一项纳入3624例患者的meta分析发现,女性患者对甲硝唑和克拉霉素的耐药率明显高于男性,从而导致治疗失败。其他研究,台湾女性患者甲硝唑原发耐药高于男性;北京女性患者甲硝唑、左氧氟沙星耐药率高于男性;越南女性患者左氧氟沙星耐药率高于男性等。

6. 老年患者Hp根除率通常高于年轻患者

日本一项研究显示,在采用兰索拉唑联合阿莫西林和克拉霉素三联疗法一线治疗时,年龄>50岁者根除成功率高于年龄<50岁者。

这是老年患者用药依从性更好;萎缩性胃炎发生率高,致胃酸分泌减少。

7. 吸烟会降低Hp根除率

研究提示,吸烟的十二指肠溃疡患者Hp根除率明显低于不吸烟者。

吸烟可降低胃黏膜血流量,减少胃黏液分泌,从而减少到达胃黏膜的抗菌药物量;吸烟可刺激胃酸分泌,降低酸敏感抗生素如阿莫西林、克拉霉素的疗效;吸烟可能会降低患者的治疗依从性。

8. 口腔Hp问题

胃病患者的牙菌斑中能成功分离培养出Hp,口腔可能是Hp的另一个居留地,是Hp根除失败或复发的重要原因,并可能是Hp传播的重要途径。

口腔牙菌斑中微生物具有独特的“生物膜”结构,常规Hp根除治疗对口腔Hp无效。

对Hp根除反复失败者采用雷贝拉唑+铋剂+阿莫西林+呋喃唑酮治疗10天,同时进行口腔洁治,其Hp根除率85.9%高于单用四联疗法的患者75.0% 。这提示多次Hp根除失败者在治疗的同时进行口腔洁治可提高Hp根除率。



糖尿病是Hp根除失败的危险因素

—项纳入了8项研究共966例患者的meta分析显示,糖尿病是Hp根除失败的危险因素。与非糖尿病患者相比,糖尿病患者Hp根除失败的危险比为2.19,提示糖尿病患者在治疗Hp感染时需延长疗程并有待开发出新的治疗方案。

可能原因有:糖尿病患者易感染,常频繁、大量使用抗生素,使其对抗生素的耐药率提高;糖尿病微血管病变引起抗生素的吸收减少;根除后再感染较多。



环境因素导致Hp再感染

Hp治疗后,要确定Hp是否被根除,需在Hp根除治疗结束至少4周后再复查,通常采用Hp呼气试验来检测。

因为4周之前检测,Hp如没被杀灭只被抑制,Hp检测仍可显示阴性,但4周以后Hp可重新繁殖,此时检测又会阳性。

但在患者等待复查期间就有可能再次被感染。

流行病学调查提示,Hp感染主要与生活环境和生活习惯有关,显示出明显的家庭聚集性。Hp的重要传播途径是人→人传播,而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤以及非自来水水源等因素均是Hp感染或再感染的高危因素。

因此,目前强调家庭成员中一人感染Hp,全部成员均需检测Hp,并进行Hp根除治疗,以防家庭成员之间相互传染。

本文为转载文章,如有侵权请联系作者删除。

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发表于:2018-04-15 20:52

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