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彭纯清 三甲
彭纯清 副主任医师
南华大学附属第一医院 临床心理科

超越D2受体:新型抗精神病药显著改善阴性症状 | 研究速

医脉通导读

作为一种对DA受体无直接亲和力的新型5-HT2A及σ2受体拮抗剂,MIN-101可显著改善精神分裂症患者的阴性症状,且耐受性良好。南华大学附属第一医院临床心理科彭纯清

目前,主流抗精神病药均具有D2受体效应,如完全拮抗或部分激动。然而,一项新研究显示,作为一种对DA受体无直接亲和力的新型5-HT2A及σ2受体拮抗剂,Minerva制药旗下新药MIN-101可显著改善精神分裂症患者的阴性症状,且耐受性良好。

该研究于7月28日在线发表于《美国精神病学杂志》(影响因子 14.176)。

研究方法

研究者指出,既往研究显示,包括氨磺必利、阿塞那平及卡利拉嗪在内的抗精神病药可能有助于改善阴性症状,但其特异性及优势仍不甚明确,因为改善阳性症状及降低锥体外系反应(EPS)也可能带来阴性症状的改善。此外,一些D2受体拮抗剂还可导致继发性阴性症状,且常常难以与原发性阴性症状相鉴别。

为确定MIN-101针对精神分裂症患者的疗效、安全性及耐受性,研究者开展了一项为期12周的随机双盲安慰剂对照研究,共纳入了244名病情已稳定3个月及以上的精神分裂症患者,中位年龄41岁,入组时PANSS量表阴性子量表得分≥20。经过至少5天的洗脱期后,受试者被随机分入MIN-101 32mg/d、MIN-101 64mg/d及安慰剂组,治疗12周。

研究主要转归为PANSS阴性因子得分(N1–N4, G5–G8, G13, G14),次要转归包括临床总体印象量表(CGI)、简明阴性症状量表、精神分裂症简明认知评估量表及Calgary精神分裂症抑郁量表等。研究同时监测了药物副作用情况。

研究结果

共有234名患者(96%)进入意向治疗分析环节,即至少有一次疗效评估。基线时,患者病情为中度,PANSS总分平均为80.3分,经典阴性子量表(N1–N7)平均得分26.8分。

疗效

阴性因子得分随时间的改善

(Davidson M, et al. 2017)

▶ 阴性症状:阴性因子得分提示,MIN-101 32mg/d组(d=0.45)及64mg/d组(d=0.57)均可显著改善阴性症状。此外,次要转归(如PANSS阴性症状得分、总分、激活因子得分、CGI、简明阴性症状量表等)均从侧面支持了这一结果。

▶ 阳性症状:相比于安慰剂,MIN-101治疗12周后总体上即无明显改善,较基线亦无恶化。安慰剂组患者中,有24%的患者在治疗不足12周时因症状恶化或撤回知情同意而停药,MIN-101 32mg/d组及64mg/d组分别为18%和14%。

耐受性

▶ 体重:三组均无显著增加,安慰剂组下降0.91 kg(SD=3.30),MIN-101 32mg/d组下降0.23 kg(SD=2.10),MIN-101 64mg/d组升高0.05kg(SD=2.69)。

▶ 催乳素:三组存在相似程度的下降。

▶ 三组在生命体征、常规实验室检查、锥体外系反应、自杀倾向等方面无显著变化。8名患者出现了严重不良事件,其中6人因症状恶化而入院,其中安慰剂组2人,MIN-101 32 mg/d组4人;另两人分别出现了呕吐和腹痛,以及晕厥和心动过缓。

▶ 至少报告一种不良事件的患者比例,安慰剂组、32mg/d组及64mg/d组分别为43.4%、57.7%、57.1%;MIN-101最常见的不良反应为头痛(7.5%)、焦虑(6.8%)、失眠(5.6%)等。

讨论

基于上述结果,MIN-101这一机制独特的非D2受体拮抗剂可显著改善精神分裂症患者的阴性症状,且具有统计学意义。得益于较为精良的研究设计,这一结果较为可靠,一方面通过多种主要及次要转归加以论证,另一方面也排除了锥体外系反应、阳性症状、破盲等潜在混杂因素对结果的干扰。

就机制上看,5-HT2A受体拮抗已被证明具有一定的抗精神病效应,活动治疗组受试者症状恶化的比例相对较低可能与此有关。前临床研究中,σ2受体可改善阴性症状相关行为及调控DA/谷氨酸能活性,但机制目前尚不明确;另外,该受体目前仍未被成功克隆,无论是动物还是人类,其受体占有率等信息也不甚清楚,仍需进一步研究加以探讨。

延伸阅读

多巴胺与精神分裂症的「恩怨情仇」

文献索引:Davidson M, et al. Efficacy and Safety of MIN-101: A 12-Week Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of a New Drug in Development for the Treatment of Negative Symptoms in Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2017 Jul 28:appiajp201717010122. doi: 10.1176/appi.ajp.2017.17010122. [Epub ahead of print]

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