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蒋科卫 三甲
蒋科卫 副主任医师
望京医院 骨关节科

微骨折治疗:生存还是死亡?这是个问题

膝关节软骨小缺损是临床治疗难题,而微骨折治疗在临床治疗膝关节软骨小缺损时比较常用,其理论基础是,通过创造骨折缝隙来释放软骨下骨的多功能成骨细胞,借以修复软骨缺损。近期Adam B. Yanke等人在Orthopedics杂志上对微骨折治疗膝关节软骨小缺损的历史和当今发展趋势进行了述评,现介绍如下。中国中医科学院望京医院骨关节科蒋科卫

极具希望的开始

总所周知,关节内复杂的环境意味着一旦关节内出现软骨损伤,则其缺乏自行修复的能力。关节下软骨面有多能间充质干细胞,通过软骨破损面的缝隙进入到软骨面可以进行软骨再生,其再生能力远较软骨细胞爬行修复来的有用。

基于上述基础,Steadman等人在1997年首次介绍了微骨折疗法,其迅速成为临床上治疗关节软骨损伤的主流。Steadman报道,即便在术后17年随访时,微骨折术后的临床疗效仍令人鼓舞。但是令人困惑的是,为什么仍有很多临床医生前赴后继在寻找比微骨折治疗症状性软骨缺损更有效的治疗方法?

在尴尬中前行

随着微骨折技术在临床上广泛开展,后期多个关于微骨折治疗症状性软骨缺损的研究均不支持微骨折的疗效。有Goyal等人完成的一项研究强调,对微骨折治疗的患者,早期可以获得短暂临床功能改善,而在随访2-5年时,即便患者的软骨缺损非常轻微,其临床效果也急剧恶化。

对微骨折治疗技术进行仔细的审视会发现,导致其疗效不佳的原因可能也恰恰是其所标本的“技术简单”。对大部分的创面采用微骨折治疗时,尽管需要特别的技术,但无需其他辅助设备,仅使用关节镜技术即可完成,无需详细的术前计划,无需特别的术前宣教。

开展微骨折技术的这些“简便条件”从某些程度上造成了该技术在临床中使用指征无限制扩大,也正是因为其“技术简单”,使得临床医生对合并某些疾病的,如膝关节轴线不良,半月板损伤或缺失,韧带不稳定等可能会影响微骨折治疗效果的疾病状况也没有给与一定的关注。

临床上判断一项治疗技术是否可以成为治疗首选的一个主要原则是,在进行该项治疗方案能取得良好治疗效果的基础上,并不葬送后期治疗效果恶化后采取进一步处置措施的可能性。Minas和Pestka等人对骨髓刺激疗法(微骨折)治疗失败后采取第一代异体软骨细胞移植治疗的患者进行功能随访发现,这类人群的临床功能预后较差。

此外,在某些作者所在的研究中心,仅有轻微软骨缺损的患者采用微骨折疗法进行治疗后会出现临床症状。基于上述研究事实,既往微骨折疗法所宣称的“微骨折治疗不会对远期治疗方案选择和临床预后产生影响”的优势点现阶段需要进一步的审视。

临床中运用微骨折疗法治疗,除了要选择合适指征的人群外,还需要采用特别的技术和术后康复锻炼策略,包括去除钙化的软骨层(CCL),使用持续的CPM机,严格保护的负重锻炼等。

加拿大骨科医师协会的一项调查研究发现,上述处置措施在不同的医生之间存在极大的差异,约45%的医生在进行微骨折治疗时不去除钙化软骨层,59%的医生在术后不限制患者负重,98%的医生在术后不使用CPM机进行康复锻炼。

现阶段研究资料总结的可以获得较好微骨折治疗效果的条件是:

患者年龄小于40岁,软骨缺损小于4平方厘米,体重指数小于30kg/m2,Tegner评分大于4分,既往无关节手术史,去除钙化的软骨层,清创后创面边缘软骨结构稳定,治疗前关节软骨磨损症状持续时间非常短,软骨缺损处于股骨髁部位,术后软骨缺损部位有66%以上有修复组织填充,术后严格的康复锻炼措施,并限制负重。

Negrin等人完成的一项meta分析发现,严格选择适应症并采取标准规范的技术后,微骨折治疗可以获得相对满意的功能预后。

曲折中渐入寒冬

尽管目前临床报道微骨折治疗软骨缺损的效果不一,但其仍是评价其他新技术的标准。很多科学家开始着手进行干细胞研究以解决软骨细胞的储存问题。但是上述研究在实际操作过程中遇到了一阻碍。在1997年,美国FDA组建了TRG(组织研究组)以指导人类细胞,组织和细胞、组织化产品的研究流程。

上述指导原则建议,细胞或组织进行研究时,在不接受任何仪器或者药物的情况下,可以不认定为临床试验;组织标本在进行研究时不可以改变其基本的结构,上述两种情况可以不在FDA的监管范围之内。但是很多情况下,研究往往不符合上述要求而被FDA否决。

如2011年,有一个研究将去矿物化骨基质作为软骨细胞的储存结构的研究被美国FDA否定,因研究的骨基质已经改变了结构,并非原先的组织结构。

又比如,2013年,骨髓源性的间充质干细胞研究就因为不符合TRG规定的标准而被美国FDA叫停,因将间充质干细胞进行扩增使得其变成为一个生物产品,从而被纳入了FDA复杂的临床试验监管和批准路径中。FDA制定的严格监管措施初衷是提高临床试验的安全性,但是从某些程度上也确实损害了很多生物科技创新公司进击的动力。

峰回路转,如旭日东升

因骨软骨缺损的患者数量巨大,其所造成的经济负担较为沉重,在目前还没有有效地治疗方案前,微骨折疗法又逐渐成为了各种新式治疗方的基础。因此,临床文献中有关提高微骨折疗法效果的报道又开始增多,较为突破性的进展包括,和内侧间隙相比,外侧间隙更容易获得骨髓。

凿穿软骨下骨6mm比凿穿2mm所能获得软骨填充效果更好;股骨滑车部位的软骨形成要好于股骨髁部;电钻头产生的热量所造成的组织坏死面积要小于克式针。微骨折治疗技术的持续改进将会增加软骨细胞的数量和修复组织的完整性,并且在微骨折治疗后仍可保存软骨下骨。

组织工程学的核心内容包括组织支架(scaffold),生长因子,细胞成分,因此目前临床上微骨折治疗的研究焦点主要是增强上述核心内容在治疗个体中的产生,这一阶段的目标是改进机体保存血凝块(软骨细胞生长的组织支架)的能力或者改善细胞暴露的环境(组织生长因子和细胞成分)。

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