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蒋立辉
蒋立辉 主任医师
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注意!无创产前基因检查并非万能

              无创产前基因检测(CNV)是通过采集孕妇外周血,提取游离 DNA,采用新一代高通量测序技术,结合生物信息分析,得出胎儿患染色体非整倍体的风险(21- 三体,18- 三体,13- 三体)。该方法具有无创取样、无流产风险、高灵敏度,准确性高的特点,现在已经在很多国家被广泛采用。好大夫工作室妇科蒋立辉

               传统的产前检查包括无创的血清学筛查和有创的羊膜腔穿刺。前者测得非整倍体的风险值,达到高危者进行后者。就我国来说目前血清学筛查的假阳性率为 5%,而检出率为 70% 左右。羊膜腔穿刺结果是金标准,但其最大的问题是有一定的致流产率。

             近期来自美国华盛顿大学,基因科学系的 Snyder 教授发表在 NEMJ 的文章对 CNV 的假阳性原因进行了研究。

             要理解 CNV 的假阳性的原因,首先要了解 CNV 的原理。人的血液中存在很多游离于细胞之外的 DNA(cfDNA),对于孕妇来说,大部分来自母体,小部分来自胎盘,也就是胎儿的 DNA。

             这些游离 DNA 都是以小片段存在的,长度比较固定,因为它们都是围绕在核糖体上经过酶切得到的。通过第二代高通量测序技术测得每个片段的序列,分析其来自哪条染色体,分类后得到每条染色体的 DNA 量,与标准 DNA 量比较后得到相对量。一般来说母体的染色体均为二倍体,相对量的数量应近乎一致,如果某条染色体的数量超出正常,提示胎儿此条染色体为三倍体。统计方法使用 z-scores 法。

            由此可知,影响游离 DNA 数量的情况都可以导致假阳性,如肿瘤、双胞胎消失综合征、限制性胎盘嵌合体及技术原因等。本文主要探讨的是母系拷贝数变异,如果母亲某染色体上的一个区域出现拷贝数增加,将导致此条染色体 cfDNA 数量增加。

           研究人员随机选出了 4 位经证实的 CNV 假阳性患者,结果其中 2 位诊断为 18- 三体的患者存在 18 号染色体拷贝数变异。研究者分析了拷贝数变异对假阳性的具体影响,得出结论:变异的片段越大,对结果影响越大,整条染色体的变异系数越大,越会稀释拷贝数变异的影响。如果对 CNV 阳性者进行母系拷贝数变异的检测,也许可以通过数据处理矫正母系拷贝数变异的影响,使假阳性率降低。

           CNV 作为无创检查在精确度上完全超越血清学筛查,已经在高危人群中广泛使用,且已经有研究显示其在低危人群中也有很高的应用价值。有研究表明其在低危人群中预测第 21 对、18 对和 13 对染色体出现 3 体变异的假阳性率分别为 0.3%、0.2%、0.1%。

            但其阳性预测值在第 18 和 21 对中分别只有 40% 和 45.5%,因为非整倍体本身发病率非常低。这样,对于 CNV 阳性者就必须进行后续的 B 超检查或有创检查。为了进一步提高 CNV 的阳性预测值,需要降低 CNV 的假阳性率。目前我国已经允许 CNV 应用于对 21- 三体的检测,随着技术的发展,相信 CNV 可以取代羊膜穿刺成为普遍应用的金标准。

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