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姜民 三甲
姜民 副主任医师
上海市中医医院 普外科

大肠癌(结肠癌、直肠癌)诊治的相关问题

    大肠癌是较常见的胃肠道恶性肿瘤,2000年的统计资料表明,大肠癌居美国癌症发病及死亡的第三位。近年来,我国大肠癌的发病率逐年上升,且有年轻化的趋势,大城市的发病率已居恶性肿瘤的第三位。

一、诊断要点

(一)临床表现

1、便血  便血是所有大肠癌最常见的症状之一,往往是直肠癌的首发症状,且为鲜血;由于粪便在乙状结肠内停留时间较长,乙状结肠便血的颜色会变暗,以致排出绛紫色或黑紫色的粪便;降结肠以上部位肿瘤的便血往往与粪便相混,不易察觉,粪便隐血试验阳性。上海市中医医院普外科姜民

2、排便习惯改变  包括排便时间、次数的改变,以及便秘或不明原因的腹泻。患者排便次数可增多,但每次排便量不多,可为黏液血便、黏液脓血便或溏薄的稀便,可伴里急后重感。部分患者以腹泻为首发症状,或反复交替出现便秘与腹泻。

3、粪便性状的异常  正常粪便呈圆柱形,癌肿突出在直肠腔内,压迫粪便,粪便会出现压痕或变细,同时伴有排便困难和肛痛。

4、腹痛  部分患者以腹部隐痛为首发或突出症状,另外一些患者表现为典型的不完全肠梗阻性腹痛,即疼痛为阵发性绞痛,并伴有腹胀。I

5、乏力、贫血  大肠上段特别是升结肠部位肿瘤的出血不易被发现。由于长期的便血,患者会出现不明原因的贫血、乏力。

(二)检查手段

1、直肠指检  为一种简单但非常重要的诊断方法。检查时应注意肿块基底部是否固定,前列腺与膀胱有否受累。当肿瘤表面已发生溃破时,指套上常染有血液及黏液。

2、肿瘤标志物  目前有多种肿瘤标志物应用于大肠癌的诊断,CEA是国内应用较早、较多的一项,但其敏感性、特异性不高,目前多用于估计大肠癌预后。CA19-9用于大肠癌的诊断,其特异性并不强,敏感性也不优于CEA,但两者联合使用对于大肠癌的诊断和随访观察有一定意义。

3、钡剂灌肠  特别是气钡双重对比结肠造影,可以清晰地显示肠黏膜的溃疡性、隆起性病灶和狭窄等病变。

4、影像学检查  B超、CT等影像学检查对大肠癌本身确诊意义不大,但在确定邻近组织侵犯、远处脏器转移、淋巴转移、术后复查等方面有其优越性,是钡剂灌肠造影和纤维结肠镜诊断大肠癌的重要补充手段。

5、结肠镜  近20年来结肠镜的诊断价值在进一步提高,在临床检查中要尽可能做全结肠检查。

(三)TNM分期(2002年国际抗癌联盟)

1、TNM分级标准

T

N

M

TX  原发病灶情况无法评估

NX  无法评估区域淋巴结

MX  无法评估远处转移

Tis  原位癌,上皮内癌或黏膜内癌未穿透黏膜肌层而达到黏膜下

N0  无区域淋巴结转移

M0  无远处转移

T1  侵及黏膜下层

N1  1~3枚区域淋巴结转移

M1  有远处转移

T2  侵及肠壁固有肌层

N2  ≥4枚区域淋巴结转移

 

T3  侵犯超过固有肌层达到浆膜下层或原发病灶位于无浆膜层的结、直肠时,侵达结肠旁或直肠旁组织

 

 

T4   穿透脏层腹膜或直接侵犯其他器官或结构(穿透浆膜后累及其他段大肠时也为T4例如盲肠癌侵及乙状结肠时)

 

 

2、分期

分期

T

N

M

0期

Tis

N0

M0

Ⅰ期

T1~2

N0

M0

ⅡA期

T3

N0

M0

ⅡB期

T4

N0

M0

ⅢA期

T1~2

N1

M0

ⅢB期

T3~4

N1

M0

ⅢC期

任何T

N2

M0

Ⅳ期

任何T

任何N

M1

二、治疗原则

    大肠癌的治疗方法有手术、化疗、放疗和生物治疗等、其中以外科手术为最主要的治疗手段。化疗在大肠癌治疗中的作用有2个方面,即根治术后的辅助化疗和晚期大肠癌的股息化疗。

    大肠癌的新辅助化疗主要与放疗联合应用于直肠癌,可以提高保肛率,改善患者的生活质量,减少术后复发。

    辅助化疗是大肠癌综合治疗的一个重要组成部分。辅助化疗的机制在于消灭根治术后或放疗后的残留病灶。但并不是所有患者均需要辅助化疗,对于复发风险较小的Ⅱ期患者不需要行辅助化疗。因此,术后的正确分期对指导辅助化疗非常重要,特别是对淋巴结的检查,应在12枚以上。对直肠癌的治疗,放化疗密不可分,辅助化疗不但可以起到减灭远处微小转移灶的作用,而且对局部残留病灶能起到增加放射敏感性的作用。放化疗结合显著提高根治术后直肠癌患者的无瘤生存率和总生存率。

    对于一些在诊断时已经出现远处转移或术后复发转移的大肠癌患者,通过化疗能使患者的生存期延长,生活质量提高。

三、治疗策略

(一)大肠癌的新辅助化疗

    大肠癌的新辅助化疗一般用于直肠癌,其目的是增加保肛率,提高患者的生活质量,对于T3~4患者还能够降低术后局部复发率。通常与54Gy剂量的放疗联合使用。

1、伊立替康50mg/m2,iv gtt,每周1次

     氟尿嘧啶225mg/m2,iv gtt,每周5d

     放疗54Gy

2、奥沙利铂30~60mg/m2  iv gtt(2h),每周1次。

    氟尿嘧啶200mg/m2,iv gtt,qd

    放疗54Gy

3、卡培他滨1000mg/m2,bid,po,d1~14,休息1周。

    奥沙利铂130mg/m2,iv gtt,毎3周1次,

    12周后联合放/化疗。卡培他滨825mg/m2,bid,po,放疗54Gy

    根据目前所得到的临床研究结果表明,联合放化疗可以获得70%~80%的有效率,大部分患者可以通过新辅助放化疗获得彻底手术的机会,增加保肛率,减少了术后复发。

(二)大肠癌的辅助化疗

    大肠癌辅助治疗经历30多年的研究,取得了令人瞩目的进展,术后辅助性治疗能提高5年生存率15%左右。一般认为,以氟尿嘧啶为主的化疗方案是大肠癌化疗的基础,奥沙利铂的应用进一步增强了氟尿嘧啶/亚叶酸钙的效果,辅助化疗的应用时间为半年。

    以氟尿嘧啶+亚叶酸钙为基础并联合奥沙利铂的化疗方案已被列为Ⅲ期大肠癌的标准辅助化疗方案,并推荐应用于ⅡB期大肠癌,特别是具有高危因素的Ⅱ期大肠癌,可以从术后辅助化疗中获益。这些高危因素包括肠梗阻、肠穿孔、T4、低分化肿瘤、有脉管侵犯、送检淋巴结<12枚。

1、De Gramont方案

    亚叶酸钙200mg/m2,iv gtt,d1、2

    氟尿嘧啶400mg/m2,iv,d1、2

    氟尿嘧啶600mg/m2,iv gtt(22h),d1、2

    毎2周重复1次。

    说明:该方案由法国De Gramont教授设计,每2周1次。氟尿嘧啶联合亚叶酸钙辅助治疗Ⅲ、ⅡB期的结肠癌比单纯手术组的无瘤生存率分别提高17%和8%。由于一系列临床研究发现,持续静滴氟尿嘧啶的方式较静注方式毒副反应轻、疗效更高。故Mayo Clinic方案和Roswell Park方案已不再被推荐在临床使用。

2、改良De Gramont方案

    亚叶酸钙400mg/m2,iv gtt,d1

    氟尿嘧啶400mg/m2,iv,d1

    氟尿嘧啶2400mg/m2,iv gtt(46h),d1

    毎2周重复1次。

    说明:随着对氟尿嘧啶用法的深入研究,人们认识到氟尿嘧啶持续给药比静注有更大的优势,因此产生了此方案,该方案是在De Gramont方案基础上的改良。

3、AIO方案

    亚叶酸钙500mg/m2,iv gtt,d1

    氟尿嘧啶2.6~3.0g/m2,iv gtt(24h),d1

    每周1次,应用6周后休息2周。

4、卡培他滨方案

    卡培他滨1250mg/m2,bid,po,d1~14

    每3周重复1次。

5、优福定/亚叶酸钙方案

    优福定200mg/m2,tid,po

    亚叶酸钙30 mg,tid,po,(优福定服后30min)

    应用4周,休息1周

    说明:NSABP组织的数千例患者的研究证明,优福定与氟尿嘧啶/亚叶酸钙比较,在疗效和毒性方面均为差别。

6、FOLFOX4方案

     奥沙利铂85mg/m2,iv gtt(2h),d1

    亚叶酸钙200mg/m2,iv gtt,d1、2

    氟尿嘧啶400mg/m2,iv,d1、2

    氟尿嘧啶600mg/m2,iv gtt(22h),d1、2

    每2周重复1次。

    说明:对于能够接受强力化疗的患者,并不主张单独应用氟尿嘧啶/亚叶酸钙,而应该联合应用奥沙利铂。对于不能耐受强力化疗或对于奥沙利铂过敏的患者,可以单独应用氟尿嘧啶/亚叶酸钙或氟尿嘧啶的衍生药物,以策安全。

7、mFOLFOX6方案

    奥沙利铂85mg/m2,iv gtt(2h),d1

    亚叶酸钙400mg/m2,iv gtt,d1

    氟尿嘧啶400mg/m2,iv,d1

    氟尿嘧啶2400mg/m2,iv gtt(46h),d1

    每2周重复1次。

    说明:该方案是在FOLFOX6方案基础上的改进,减少了奥沙利铂的用量,安全性更好,氟尿嘧啶/亚叶酸钙的用法采用了改良De Gramont方案。

8、CapeOX(XELOX)方案

    奥沙利铂130mg/m2,iv gtt,d1

    卡培他滨850~1000mg/m2,bid,po,d1~14

    每3周重复1次。

    说明:①很多临床试验证明,卡培他滨(希罗达)与持续静滴氟尿嘧啶的疗效接近,对于骨髓抑制较轻,对老年或体质差的患者更加安全,用药方便也是卡培他滨相对于静脉化疗的优势之一。②对于支持癌的术后辅助治疗,应以联合放化疗为首选,由于放疗的有效性,在氟尿嘧啶基础上加用奥沙利铂并不能进一步减少局部复发,但对于Ⅲ期患者,奥沙利铂可以减少远处转移的发生率。③目前为止,伊立替康仍不推荐应用于术后辅助化疗。④有关单克隆抗体联合化疗作为辅助治疗的临床试验正在进行,目前尚无证据说明单克隆抗体用于辅助治疗有效。

(三)晚期大肠癌的化疗

    与单纯支持治疗相比较,晚期大肠癌的化疗就生存期和生活质量方面均占有优势,而且尽早治疗对于患者益处更大,可以使中位生存期延长。长期以来,晚期大肠癌的化疗均以氟尿嘧啶类药物为主,近年来伊立替康和奥沙利铂的使用使联合化疗的疗效显著提高。

1、氟尿嘧啶联合伊立替康的方案

1)FOLFIRI方案

    伊立替康180mg/m2,iv gtt(90min),d1

    亚叶酸钙200mg/m2,iv gtt,d1、2

    氟尿嘧啶400mg/m2,iv,d1、2

    氟尿嘧啶600mg/m2,iv gtt(22h),d1、2

    每2周重复1次

    这一方案是采用伊立替康与De Gramont方案联合,一线治疗有效率为45%,二线治疗有效率为5%~10%,临床获益率大约25%。

2)AIO/伊立替康方案

    伊立替康80mg/m2,iv gtt(90min),每周1次

    亚叶酸钙500mg/m2,iv gtt,每周1次

    氟尿嘧啶2.4g/m2,iv gtt(24h),每周1次,应用6周后休息2周。

2、氟尿嘧啶联合奥沙利铂方案

1)FOLFOX4方案

2)mFOLFOX6方案

3)CapeOX方案

    说明:奥沙利铂为主的联合方案与伊立替康为主的联合方案可以互为二线用药,凡能完成这两种方案的患者,其中位生存期可达20个月以上。

 4)FOLFOXIRI方案

    伊立替康165mg/m2,iv gtt(90min),d1

    奥沙利铂85mg/m2,iv gtt(2h),d1

    亚叶酸钙200mg/m2,iv gtt,d1

    氟尿嘧啶3200mg/m2,iv gtt(48h),d1

    每2周重复1次

    说明:与FOLFOX方案相比,FOL FOXIRI方案能显著提高近期有效率、转移灶的根治性切除率、无进展生存时间,但是毒性反应较大,临床上不推荐常规使用。对于体质好,有希望通过接受强力化疗缩小病灶而获得手术机会的患者可以采用该方案。

3、单克隆抗体的联合方案

1)贝伐单抗/ FOLFIRI

    贝伐单抗5mg/kg,iv,每2周1次

    伊立替康180mg/m2,iv gtt(90min),d1

    亚叶酸钙200mg/m2,iv gtt,d1、2

    氟尿嘧啶400mg/m2,iv,d1、2

    氟尿嘧啶600mg/m2,iv gtt(22h),d1、2

2)贝伐单抗/FOLFOX4

    贝伐单抗5mg/kg,iv,每2周1次

    奥沙利铂85mg/m2,iv gtt(2h),d1

    亚叶酸钙200mg/m2,iv gtt,d1、2

    氟尿嘧啶400mg/m2,iv,d1、2

    氟尿嘧啶600mg/m2,iv gtt(22h),d1、2

    说明:以上2个贝伐单抗的联合方案可以作为一线或未使用贝伐单抗的二线用药,贝伐单抗的应用必须联合有效的化疗药物,因此不推荐在三线应用。

3)西妥昔单抗/FOLFIRI

    西妥昔单抗400mg/m2,iv gtt,第1周,随后250 mg/m2,iv gtt,每周1次

    伊立替康180mg/m2,iv gtt(90min),d1

    亚叶酸钙200mg/m2,iv gtt,d1、2

    氟尿嘧啶400mg/m2,iv,d1、2

    氟尿嘧啶600mg/m2,iv gtt(22h),d1、2

    说明:①目前FDA仅批准西妥昔单抗用于伊立替康失败的患者联合或单独使用。最近的临床试验证明,西妥昔单抗与FOLFOX或FOLFIRI联合均可用于一线治疗,疗效满意。联合应用时,化疗剂量不变。对于体质差、不能耐受化疗的患者,可以西妥昔单抗单独使用。②西妥昔单抗与FOLFOX或FOLFIRI等方案的联合,一线、二线或三线治疗均可获得效果。

姜民
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