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蒋忠胜 三甲
蒋忠胜 主任医师
柳州市人民医院 感染病科

CDS诊断慢乙肝肝纤维化的临床价值

目前肝活检仍然是诊断肝纤维化最可靠的方法,然而,其作为一种创伤性检查方法,有潜在的并发症,不易被患者所接受,不便常规随访及动态观察,临床应用受到限制[1、2]。近年来,联合使用多项血清学指标建立无创诊断模型以判断慢性肝病肝纤维化程度逐渐成为一种趋势。Bonacini's Cirrhosis Discriminant Score(CDS)就是Bonacini等提出的用于诊断慢性丙肝肝纤维化程度的无创诊断模型[3、4]。本研究把这个模型应用于我国慢性乙型肝炎,验证其临床价值。柳州市人民医院感染病科蒋忠胜

1 资料与方法

1.1  研究对象  2006年6月至2008年3月期间在广西柳州市人民医院感染病科住院的慢性乙型肝炎患者172例,诊断符合2000年的《病毒性肝炎防治方案》[5]。患者入选前乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝病毒(HBVDNA)阳性持续时间至少6个月,年龄15至68岁之间,性别不限,无抗病毒药物和抗肝纤维化药物治疗史,排除合并有甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染。所有患者均接受肝组织病理学检查,并留取血清做相关指标检测。患者的临床、血液和生化指标均在行肝活检当天或前一天采集和记录。

1.2 实验室检查  肝功能[谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)、血常规[血小板(PLT)]和凝血功能[凝血酶原时间的国际标准化比值(INR)]的结果来自广西柳州市人民医院检验科的临床常规检测结果。

1.3 组织学检查  术前常规化验后,如无禁忌症,则在患者签署肝脏穿刺活检知情同意书的情况下行肝脏穿刺术。在B超多普勒定位引导下进行肝脏穿刺,用19G一次性肝脏穿刺针或普通肝脏穿刺针进行常规快速1秒钟穿刺活检法抽吸活检,要求取材肝组织长度在1.5cm以上,10%甲醛固定,肝组织经固定、脱水、石蜡包埋、切片后按常规操作进行苏木素-伊红染色,由二名病理专科医生用显微镜盲法阅片。肝纤维化分为五期即SO:无纤维化;S1:汇管区纤维化扩大,局限窦周及小叶内纤维化;S2:汇管区周围纤维化,纤维间隔形成,小叶结构保留;S3:纤维间隔伴小叶结构紊乱,无肝硬化;S4:早期肝硬化[6]。由2位病理医生盲法独立读片,如诊断不一致时进行重复读片以达成共识。

1.4 计算方法  CDS的计分规则[3、4]见表1。

表1:CDS的计分表

 

0

1

2

3

4

5

6

INR

<1.1

1.1-1.4

>1.4

 

 

 

 

AST/ALT

>1.7

1.2-1.7

0.6-1.19

<0.6

 

 

 

PLT(109/L)

>340

280-340

220-279

160-219

100-159

40-99

<40

 

1.5 统计学处理  计量资料以x()土s表示。相关分析采用Spearman等级相关分析,按肝纤维化分期设定3个判定点,把肝纤维化分成无或轻度肝纤维化(S0/S1)、显著肝纤维化(S2/S3/S4期)、严重肝纤维化(S3/S4期)和肝硬化(S4期)。对每个判定点以肝活检病理分期为金标准,计算受试者工作特征曲线(ROC)的面积(AUC),找出ROC曲线上敏感度(SN)和特异度(SP)相加最大时对应的最佳诊断值,计算阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)和准确度(AC)。使用SPSS13.0进行统计学分析,以P<0.05认为差异有统计学意义。

结果

2.1  一般资料  本组病例中男性133例,女性39例;年龄15-68岁,平均35±12岁;血液生化指标的均值为:PLT(180.58±63.77)109/L,ALT(95.09±130.03)U/L,AST(67.35±72.33)U/L,INR1.13±0.12。

2.2  肝组织病理检查的结果  172例患者中显著肝纤维化者143例(83%);严重肝纤维化者100例(58%);肝硬化者25 例(15%)。肝纤维化不同分期的CDS见表2,S4的CDS明显高于与S0、S1、S2、S3(P<0.01),S3的CDS高于S0、S1(P<0.05),S2的CDS高于S0(P<0.05);肝纤维化分期和CDS的相关系数rs=0.375(P<0.01)。

表2:不同肝纤维化分期的CDS的比较

肝纤维化分期

n

CDS

S0

13

3.49±1.69

S1

16

3.67±1.41

S2

43

4.40±1.06

S3

75

4.55±1.54

S4

25

6.01±1.47

 

2.3  CDS对诊断肝纤维化程度的ROC曲线分析见表3。

表3:CDS对诊断肝纤维化程度的ROC曲线分析

肝纤维化程度

最佳诊

断值

AUC

SN(%)

SP(%)

PPV

(%)

NPV

(%)

AC(%)

显著肝纤维化

4

0.726

57.3

86.2%

95.3

29.1

62.2

严重肝纤维化

5

0.626

38.8

86.4

79.2

51.6

59.3

肝硬化

6

0.814

84.0

75.5

36.8

96.5

76.7

 

 

3   讨论

肝纤维化是指在各种慢性肝病时,肝细胞发生持续、反复的坏死或炎症刺激,导致机体发生修复反应,大量纤维增生同时伴有纤维降解相对或绝对不足,细胞外基质在肝内过度沉积[7]。肝纤维化是慢性肝病的一个中间环节,是一个可逆的过程,早期诊断及治疗可以逆转这一病变过程 [8]。因此,肝纤维化的早期诊断,对判断慢性乙肝的疾病进展、临床结局具有重要的临床意义。长期以来,肝纤维化的诊断依赖于肝活检,这种创伤性检查具有许多明显不足,如具有创伤性、难以反复活检、有一定的并发症(1/3的患者有疼痛;0.3%的患者出现严重并发症,包括出血,气胸,结肠和胆囊穿孔等;还有0.03%的死亡率[9])、病变在肝脏内不均匀、存在不同观察者之间的差异、标本长度不够(长度<20mm和<10个汇管区)等易出现低估以及标本破碎及肝包膜下纤维化可造成假象[9、10]。因此临床上迫切需要寻找简单、易推广的非创伤性诊断方法来诊断和评估肝纤维化。多年来,人们一直在试图寻找无创的血清学指标来评估慢性肝病的肝纤维化,但迄今为止,还没有任何单项指标能足够敏感、准确地反应肝纤维化程度。近十多年来,国外建立了多个以综合多项临床、生化指标及影像学为基础的肝纤维化非创伤性诊断预测模型。CDS是Bonacini等提出的包括血小板,AST/ALT比值和INR这三个实验室参数组成的肝纤维化无创诊断模型,CDS范围为0~11分。Bonacini的研究结果表明CDS对丙肝肝纤维化有一定的诊断价值,CDS在纤维化小于等于S2 (4.3±2.0)显著低于纤维化S3或S4 (7.9±1.4) (P < 0.0001)。CDS和组织学纤维化程度正相关(r = 0.64,P< 0.0001)。以CDS大于等于8作为界定值,对高度纤维化的敏感度(SN)为46%,特异度(SP)为98% [3、4]

本研究结果显示S4的CDS(6.01±1.47)明显高于S0(3.49±1.69)、S1(3.67±1.41)、S2(4.40±1.06)和S3(4.55±1.54),随着肝纤维化分期的增加,CDS也进行性增加,CDS和肝纤维化分期有一定的相关性(相关系数为0.375)。ROC曲线分析显示显著肝纤维的AUC0.726,说明CDS预测显著肝纤维化有临床应用价值,PPV达到95%,说明当CDS大于4分时,绝大多数患者的肝纤维化程度都在2期(S2/S3/S4)以上,是应该接受抗肝纤维化治疗的对象。肝硬化的CDS的AUC达到0.8,说明CDS预测显著肝硬化有非常好的准确性, 其NPV达到96%,说明当CDS小于6分时,绝大多数患者的肝纤维化程度未达到肝硬化(S4)的程度,当CDS大于6分时,诊断肝硬化的敏感度可达到80%,准确度为76.7%。但严重肝纤维化的CDS的AUC仅有0.626,敏感度只有38.8%,说明CDS诊断严重肝纤维化的临床价值不大,提示CDS不能准确区分S2和S3。

CDS所采用的指标均有一定的依据。ALT和AST是反应肝细胞炎症的敏感指标,AST/ALT的比值升高提示肝脏存在持续的慢性炎症,这时肝内多已形成一定程度肝纤维化[11]。肝脏出现纤维化时肝细胞数目减少,肝脏合成功能的改变导致凝血因子合成减少,肝素酶合成降低使肝素灭活能力下降,从而造成凝血酶原时间的延长[12、13]。肝脏对血小板的影响,涉及到血小板的结构、形态、生理生化性质多方面的改变,随着肝肝纤维化程度的加重,肝细胞产生PLT生成素减少、PLT在增大的脾脏内被破坏增多和免疫复合物等因素的作用下,可引起PLT数量的减少[14、15],国内赵兵等研究认为PLT与肝纤维化分期负相关,PLT<15O×109/L,存在明显肝纤维化,PLT低于正常,存在严重肝纤维化即早期肝硬化[16]

综上所述,CDS可以用于评估慢乙肝患者有无显著肝纤维化和是否达到早期肝硬化的程度,但对肝纤维化S2和S3的区分能力有限。CDS与肝活检相比具有无创,检查费用低,指标客观,消除了主观因素的影响等优点,CDS对诊断我国慢性乙肝肝纤维化程度有一定的临床价值,特别适用于有肝活检禁忌症的患者和抗肝纤维化治疗的动态随访观察。

参考文献

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