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张临友 三甲
张临友 主任医师
哈医大二院 胸外科

肺癌患者应用靶向治疗常见的十个问题(一)

1、什么是靶向治疗?与传统治疗方式有什么区别?
靶向治疗的药物是根据靶点来设计的,像钥匙和锁一样,一把钥匙开一把锁,这就是靶向治疗。靶向治疗和化疗,其它的治疗不同,它属于精准治疗,有靶点用相应的靶向药物,效果会好,有效率一般可以达到70%左右,个别药物可以达到80%。
还有一个就是它的疗效比较可靠,有效率高,起效的时间也比较快,一般一两周就能看到效果。当然一两周主要是看患者的症状,临床上咳嗽有没有减轻,咯血有没有减少,胸痛有没有减轻,呼吸困难有没有减轻,体重有没有增加,食欲有没有好一点等等。再一个就是看化验的指标,肿瘤标志物下降了没有。最可靠的判断标准,也就是金标准是影像学,一般来讲影像学上肿瘤要缩小大概需要一两个月。这是它的第一个特点,就是精准治疗,有效率比较高。
第二个特点就是它的副作用小,化疗的时候,患者消化道反应比较重,有恶心、呕吐,还有骨髓抑制,掉头发一些情况,导致免疫力低下。在化疗过程中患者往往都比较难受,甚至化疗过后一两周左右都很难受。而靶向治疗没有那么明显的副作用,主要是腹泻,第二个是皮疹,再一个就是甲沟炎,这是它比较常见的副作用。副作用的发生率因为药物不同而不同。厄洛替尼(第一代EGFR靶向药)容易出现皮疹,而且它的皮疹比较重,但是它的皮疹越重,往往预示着它的疗效越好。大部分患者腹泻、皮疹、甲沟炎这样一些副作用都比较轻,不需要停药,坚持用药,一两个月至两三个月以后就适应了,因为这些副作用停药的患者很少。
2.、哪一类的肺癌患者适合使用靶向治疗?在靶向治疗前需要做哪些检查?
有靶点的患者,适合靶向治疗。怎样知道它有靶点呢,就要做基因检测。目前比较成熟的靶点就是表皮生长因子受体(EGFR)基因突变。第二个是间变性淋巴瘤激酶(ALK)。第三个ROS1基因融合。还有其他的一些靶点,比如c-MET扩增、HER2、BRAF,RET融合基因等。目前至少有10种基因在肺癌里边比较明确,大部分目前都有靶向药,但是效果最好的依然是针对EGFR、ALK、ROS1基因突变的药物。
肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌,小细胞肺癌大概占15%,其他都是非小细胞肺癌,非小细胞EGFR基因的突变率大概是40%左右,这是中国人,在西方人要少一些,大概是10%左右。在非小细胞肺癌里边有鳞癌、腺癌、大细胞癌几种类型,在腺癌里边突变率是最高的,可以达到60%左右。尤其是腺癌,女性,不吸烟,患者EGFR基因的突变率就高。针对这个靶点目前已经上市的有三代药,最早的第一个药物叫吉非替尼,第二个叫厄洛替尼,第三个就是国产的药,叫埃克替尼,以上是第一代的三个药。第二代目前有两个药已经都在中国上市,第一个就是阿法替尼,第二个是达克替尼。第二代和第一代的区别是什么?发明第二代靶向药的原因就是为了克服第一代产生耐药以后怎么治。第二代药物的特点是,药物和受体的结合是不可逆,不容易脱靶,相较于第一代药,它结合起来比较牢固,不容易脱落,所以它的疗效就比第一代要好一些。但同时由于它是一个不可逆,多靶点结合,它的副作用也大。
第三代目前有两个药,第一个就是奥希替尼,它是一个突变位点选择性结合的药物,所以它的特异性非常强,它主要适用于一代和二代耐药了以后,产生了一种特殊的基因突变(T790M突变)。同时奥希替尼对EGFR敏感突变也有效,所谓敏感突变主要是19外显子缺失突变和21外显子L858点突变。第二个药就是阿美替尼。这就是目前EGFR这个靶点一、二、三代药,一共有8种药。
3、 如果化疗有效,患者肿瘤有缩小的趋势,这时是否还有必要使用靶向治疗?
其实这个是比较常见的问题,有些患者做了基因检测以后,他不愿意等那一周时间要求赶快治疗。一般情况下我们推荐的是先做活检,先确诊肺癌,而且是非小细胞肺癌,那接下来做基因检测,看有没有基因突变。有基因突变首选靶向治疗,如果没有基因突变,首选免疫治疗,免疫治疗也不合适,那就选化疗,这是目前的三个基本策略。在基因检测的结果没有出来,有些患者就给他做了化疗。一般情况下,一旦化疗有效,我们就主张把化疗作为一线治疗,一直用到疗程足够。或者在一线化疗期间疗程不够,但是又出现了耐药进展,在这个时候就要终止化疗用靶向,但是前提是他有靶点,这就是基本的原则。
化疗一旦用上了,而且有效,坚持用够疗程,进展以后再用靶向,当然现在还有一种趋势就是靶向联合化疗,为了延长患者治疗有效的时间,延缓耐药,使患者生存时间更长。
4、 使用手术治疗切除肿瘤的患者,是否需要靶向药物来辅助治疗,减少癌细胞复发转移的风险?
这也是临床上经常用的治疗方法。一般来讲,对于肿瘤的分期是ⅠA期的患者,手术以后一般不主张辅助治疗,化疗、放疗也不用、靶向、免疫这些都不用,这是一个基本原则。对于ⅠB期、Ⅱ期、Ⅲ期这些患者手术以后,一般都主张要用辅助治疗,辅助治疗中化疗是最经典的。ADJUVANT研究纳入了可进行手术的Ⅱ-ⅢA期患者,对比了术后分别接受吉非替尼辅助靶向治疗和辅助化疗,两组患者的生存获益,结果显示术后使用吉非替尼靶向药物可以明显延长患者的无疾病生存时间(DFS)。另一方面,ADAURA研究纳入了ⅠB-ⅢA期EGFR突变的非小细胞肺癌患者,在手术后接受奥希替尼辅助治疗。结果显示,在ⅠB到ⅢA期患者(总人群中)手术之后使用奥希替尼作为辅助治疗,可降低79%的疾病复发或死亡风险。奥希替尼可以显著改善ⅠB期、Ⅱ期、ⅢA期患者术后的无疾病生存时间,临床获益显著。
手术切除了以后,用上靶向药,明显的比不用辅助治疗患者的生存时间要长得多。所以在手术以后,ⅠB期、Ⅱ期及Ⅱ期以上的患者建议要用辅助治疗,如果有敏感突变,建议靶向辅助治疗。
5. 靶向药大概要吃多久?例如有些患者吃了七八年,处于一个带瘤生存的状态,这类患者是否可以停药呢?
靶向药物一旦有效,就要一直吃,不建议停,因为它是抑制性药物,抑制癌细胞生长,并没有杀死癌细胞。所以要一直用,直到耐药,或者是毒副反应大,耐受不了那就停药。

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