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金燕樑 三甲
金燕樑 主任医师
上海儿童医学中心 风湿/免疫科

系统性红斑狼疮诊治指南

1. 美国风湿病学院1997年修订的SLE分类标准

1.      颊部红斑上海儿童医学中心风湿/免疫科金燕樑

固定红斑,扁平或高起,在两颧突出部位

2.      盘状红斑

片状高起于皮肤的红斑,粘附有角质脱屑和毛囊栓;陈旧病变可发生萎缩性瘢痕

3.      光过敏

对日光有明显的反应,引起皮疹,从病史中得知或医生观察到

4.      口腔溃疡

经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡,一般为无痛性

5.      关节炎

非侵蚀性关节炎,累及2个或更多的外周关节,有压痛,肿胀或积液

6.      浆膜炎

胸膜炎或心包炎

7.      肾脏病变

尿蛋白>0.5g/24小时或+++,或管型(红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型)

8.      神经病变

癫痫发作或精神病,除外药物或已知的代谢紊乱

9.      血液学疾病

溶血性贫血,或白细胞减少,或淋巴细胞减少,或血小板减少

10.   免疫学异常

抗ds-DNA抗体阳性,或抗Sm抗体阳性,或抗磷脂抗体阳性(后者包括抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物阳性、或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性三者之一)

11.   抗核抗体

在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下,抗核抗体滴度异常

3.SLE病情活动性和病情轻重程度的评估:

(1)SLE活动性表现

    各种SLE的临床症状,尤其是新近出现的症状,均可提示疾病的活动。与SLE相关的多数实验室指标,也与疾病的活动有关。提示SLE活动的主要表现有:中枢神经系统受累(可表现为癲痫、精神病、器质性脑病、视觉异常、颅神经病变、狼疮性头痛、脑血管意外等,但需排除中枢神经系统感染),肾脏受累(包括管型尿、血尿、蛋白尿、脓尿),血管炎,关节炎,肌炎,皮肤黏膜表现(如新发红斑、脱发、粘膜溃疡),胸膜炎、心包炎,低补体血症,DNA抗体滴度增高,不明原因的发热,血三系减少(需除外药物所致的骨髓抑制),血沉增快等。国际上通用的几个SLE活动性判断标准包括:SLEDAI( Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index),SLAM ( Systemic Lupus Activity Measure ),OUT (Henk Jan Out score)等。其中以SLEDAI最为常用(见附录表2),其理论总积分为105分,但实际绝大多数患者积分小于45,活动积分在20以上者提示很明显的活动。

(2)SLE病情轻重程度的评估

      轻型SLE为:SLE诊断明确或高度怀疑,临床病情稳定,SLE可累及的靶器官(包括肾脏、血液系统、肺脏、心脏、消化系统、中枢神经系统、皮肤、关节)功能正常或稳定,呈非致命性,无明显SLE治疗药物的毒副反应。

      重型SLE包括:①心脏:冠状动脉血管受累 , Libman-Sacks心内膜炎,心肌炎,心包填塞,恶性高血压;②肺脏:肺动脉高压,肺出血,肺炎,肺梗塞,肺萎缩,肺间质纤维化;③消化系统:肠系膜血管炎,急性胰腺炎;④血液系统:溶血性贫血,粒细胞减少(WBC<1,000/mm3 ),血小板减少(<50,000/mm3 ),血栓性血小板减少性紫癜,动静脉血栓形成;⑤肾脏:肾小球肾炎持续不缓解,急进性肾小球肾炎,肾病综合征;⑥神经系统:抽搐,急性意识障碍,昏迷,脑卒中,横贯性脊髓炎,单神经炎/多神经炎,精神性发作,脱髓鞘综合征;⑦其他:包括皮肤血管炎,弥漫性严重的皮损、溃疡、大疱,肌炎,非感染性高热有衰竭表现等。

      狼疮危象是指急性的危及生命的重症SLE。包括急进性狼疮性肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重的狼疮性肺炎、严重的狼疮性肝炎、严重的血管炎等。

      SLE活动性和病情轻重程度的评估是治疗方案拟订的先决条件。

【治疗】

1.一般治疗

(1)患者宣教:正确认识疾病,消除恐惧心理,明白规律用药的意义,强调长期随访的必要性。避免过多的紫外光暴露,使用防紫外线用品,避免过度疲劳,自我认识疾病活动的征象,配合治疗、遵从医嘱,定期随诊。

(2)对症治疗和去除各种影响疾病预后的因素,如注意控制高血压,防治各种感染。

2.药物治疗:SLE目前还没有根治的办法,但恰当的治疗可以使大多数患者达到病情的完全缓解。强调早期诊断和早期治疗,以避免或延缓不可逆的组织脏器的病理损害。SLE是一种高度异质性的疾病,临床医生应根据病情的轻重程度,掌握好治疗的风险与效益之比。既要清楚药物的毒副反应,又要懂得药物给患者带来的生机。

(1)轻型SLE的治疗:

      轻型的SLE,虽有狼疮活动,但症状轻微,仅表现光过敏、皮疹、关节炎或轻度浆膜炎,而无明显内脏损害者。治疗药物包括:

①非甾类抗炎药(NSAIDs)可用于控制关节肿痛。服用时应注意消化性溃疡、出血、肾、肝功能等方面的不良反应。

②抗疟药可控制皮疹和减轻光敏感,常用氯喹0.25 qd,或羟氯喹0.4mg/d,分两次服。主要不良反应是眼底病变,用药超过6个月者,可停药一个月,有视力明显下降者,应检查眼底,明确原因。另外有心脏病史者,特别是心动过缓或有传导阻滞者禁用抗疟药。

③短期局部应用激素治疗皮疹,但脸部应尽量避免使用强效激素类外用药,一旦使用,不应超过一周。

④小剂量激素,(如泼尼松≤10mg/d)可减轻症状。

⑤权衡利弊必要时可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或环磷酰胺等免疫抑制剂。应注意轻型SLE可因过敏、感染、妊娠生育、环境变化等因素而加重,甚至进入狼疮危象。

(2)重型SLE的治疗:治疗主要分两个阶段,即诱导缓解和巩固治疗。诱导缓解目的在于迅速控制病情,阻止或逆转内脏损害,力求疾病完全缓解(包括血清学、症状和受损器官的功能恢复),但应注意过分免疫抑制诱发的并发症,尤其是感染、性腺抑制等。目前,多数患者的诱导缓解期需要超过半年至1年才能达到缓解,不可急于求成。

   ①糖皮质激素:具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用,是治疗SLE的基础药。糖皮质激素对免疫细胞的许多功能及对免疫反应的多个环节均有抑制作用,尤以对细胞免疫的抑制作用突出,在大剂量时还能够明显抑制体液免疫,使抗体生成减少,超大剂量则可有直接的淋巴细胞溶解作用。激素的生理剂量约为泼尼松7.5mg/d,主要能够抑制前列腺素的产生。由于不同的激素剂量的药理作用有所侧重,病情和患者间对激素的敏感性有差异,临床用药要个体化。一般地,重型SLE的标准剂量是泼尼松1 mg/kg,每日1次,病情稳定后2周或疗程8周内,开始以每1~2周减10%的速度缓慢减量,减至每日泼尼松0.5 mg/kg后,减药速度可按病情适当调慢;如果病情允许,维持治疗的激素剂量尽量小于泼尼松10 mg/d。在减药过程中,如果病情不稳定,可暂时维持原剂量不变或酌情增加剂量或加用免疫抑制剂联合治疗。可选用免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨碟呤等的其中之一,联合应用以便更快地诱导病情缓解和巩固疗效,并避免长期使用较大剂量激素导致的严重的副作用。在有重要脏器累及的SLE,乃至出现狼疮危象的情况下,可以使用较大剂量(≥2mg/kg/d)甚至使用甲基泼尼松龙(Methylprednisolone,MP)冲击治疗,MP可用至500~1000mg,每天1次,加入5%葡萄糖250ml,缓慢静脉滴注1~2小时,连续3-5天为1疗程,疗程间隔期5-30天,间隔期和冲击后需每日口服泼尼松0.5-1mg/kg。疗程和间隔期长短视具体病情而定,用于特殊情况的重危患者抢救。甲基泼尼松龙冲击疗法对狼疮危象常具有立竿见影的效果,疗程和间隔期长短按病情因人而宜。MP冲击疗法只能解决急性期的症状,疗效不能持久,必须与环磷酰胺冲击疗法配合使用,否则病情容易反复。

      SLE患者使用的激素疗程较漫长,故应注意保护下丘脑-垂体-肾上腺轴,避免使用对该轴影响较大的地塞米松、康宁克通(商品名)等长效和超长效激素。激素的副作用除感染外,还包括高血压、高血糖、高血脂、低钾血症、骨质疏松、无菌性骨坏死、白内障、体重增加、水钠潴留等。应记录血压、血糖、血钾、血脂、骨密度,胸片等作为评估基线,并定期随访。应注意在发生重症SLE、尤其是危及生命的情况下,激素的副作用如股骨头无菌性坏死并非是使用大剂量激素的绝对禁忌。大剂量MP冲击疗法常见副作用包括:脸红、失眠、头痛、乏力、血压升高、短暂的血糖升高;严重副作用包括:感染、上消化道大出血、水钠潴留、诱发高血压危象、诱发癫痫大发作、精神症状、心律失常,有因注射速度过快导致突然死亡的报道,所以甲基泼尼松龙冲击治疗应强调缓慢静脉滴注60分钟以上;用药前需注意水-电解质和酸碱平衡。

 ②环磷酰胺(Cyclophosphamide, CYC):是主要作用于S期的细胞周期特异性烷化剂,通过影响DNA合成发挥细胞毒作用。其对体液免疫的抑制作用较强,能抑制B细胞增殖和抗体生成,且抑制作用较持久,是治疗重症SLE的有效的药物之一,尤其是在狼疮性肾炎和血管炎的患者中,环磷酰胺与激素联合治疗能有效地诱导疾病缓解,阻止和逆转病变的发展,改善远期预后。目前普遍采用的标准环磷酰胺冲击疗法是:0.75~1.0g/m2体表面积,加入生理盐水200ml中静脉滴注,每3~4周1次。多数患者6~12个月可以缓解病情而进入巩固治疗阶段,还常需要继续环磷酰胺冲击治疗,逐渐延长用药间歇期,至约三个月一次维持数年。过去认为环磷酰胺累积剂量不应超过9~12g以上,新近的研究提示,环磷酰胺累积剂量可以至30g,可以使LN的远期疗效更为巩固,且安全性并未由此降低。但是,由于各人对环磷酰胺的敏感性存在个体差异,年龄、病情、病程和体质使其对药物的耐受性有所区别,所以治疗时应根据患者的具体情况,掌握好剂量、冲击间隔期和疗程,既要达到疗效,又要避免不良反应。白细胞计数对指导治疗有重要意义,治疗中应注意避免导致白细胞过低,一般要求白细胞低谷不小于3.0×109/L。环磷酰胺冲击治疗对白细胞影响有一定规律,一次大剂量环磷酰胺进入体内,第3天左右白细胞开始下降,7~14天至低谷,之后白细胞逐渐上升,至21天左右恢复正常。对于间隔期少于3周者,更应密切注意监测血象。大剂量冲击前必须先查血常规。

      除白细胞减少和诱发感染外,环磷酰胺冲击治疗的副作用主要包括:性腺抑制(尤其是女性的卵巢功能衰竭)、胃肠道反应、脱发、肝功能损害,少见远期致癌作用(主要是淋巴瘤等血液系统肿瘤),出血性膀胱炎、膀胱纤维化和膀胱癌在长期口服环磷酰胺治疗者常见,而间歇环磷酰胺冲击治疗罕见。

③硫唑嘌呤:为嘌呤类似物,可通过抑制DNA合成发挥淋巴细胞的细胞毒作用。疗效不及环磷酰胺冲击疗法,尤其在控制肾脏和神经系统病变效果较差,而对浆膜炎、血液系统、皮疹等较好。用法每日1~2.5mg/kg,常用剂量50~100mg/d,即50mg每日口服1~2次。副作用包括:骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害等。少数对硫唑嘌呤极敏感者用药短期就可出现严重脱发和造血危象,引起严重粒细胞和血小板缺乏症,轻者停药后血象多在2~3周内恢复正常,重者则需按粒细胞缺乏或急性再障处理。以后不宜再用。

④甲氨蝶呤:二氢叶酸还原酶拮抗剂,通过抑制核酸的合成发挥细胞毒作用。疗效不及环磷酰胺冲击疗法,但长期用药耐受性较佳。剂量10~15mg,每周1次。主要用于关节炎、肌炎、浆膜炎和皮肤损害为主的SLE。主要副作用有胃肠道反应、口腔粘膜糜烂、肝功能损害、骨髓抑制,偶见甲氨蝶呤导致肺炎和肺纤维化。

⑤环孢素:可特异性抑制T淋巴细胞IL-2的产生,发挥选择性的细胞免疫抑制作用,是一种非细胞毒免疫抑制剂。在治疗SLE方面,对狼疮性肾炎(特别是V型LN)有效,可用环孢素每日剂量3~5mg/kg,分两次口服。用药期间注意肝、肾功能及高血压、高尿酸血症、高血钾等,有条件者应测血药浓度,调整剂量,血肌酐较用药前升高30%,需要减药或停药。环孢素对LN的总体疗效不如环磷酰胺冲击疗法,而且价格昂贵、毒副作用较大、停药后病情容易反跳。

⑥霉酚酸酯:为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的抑制剂,可抑制嘌呤从头合成途径,从而抑制淋巴细胞活化。霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎有效,能够有效的控制IV型LN活动。每日剂量10~30mg/kg体重,分2次口服。

   (3)狼疮危象的治疗:治疗目的在于挽救生命、保护受累脏器、防止后遗症。通常需要大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗,针对受累脏器的对症治疗和支持治疗,以帮助患者度过危象。后继的治疗可按照重型SLE的原则,继续诱导缓解和维持巩固治疗。

①急进性肾小球肾炎:表现为急性进行性少尿,浮肿,蛋白尿/血尿,低蛋白血症,贫血,肾功能进行性下降,血压增高,高血钾,代谢性酸中毒等。B超肾脏体积常增大,肾脏病理往往呈新月体肾炎,多符合WHO的LN的Ⅳ型。治疗包括纠正水电解质酸碱平衡紊乱、低蛋白血症,防治感染,纠正高血压,心衰等合并症,保护重要脏器,必要时需要透析支持治疗。在评估SLE活动性和全身情况和有无治疗反指征的同时,应抓紧时机肾穿,判断病理类型和急慢性指标,制定治疗方案。对明显活动、非肾脏纤维化/硬化等不可逆病变为主的患者,应积极使用激素 (泼尼松≥2 mg/kg/d),并可使用大剂量MP冲击疗法。亦可加用CYC 0.4-0.8 q2w冲击治疗。

②神经精神狼疮:必须除外化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、病毒性脑膜脑炎等中枢神经系统感染。弥漫性神经精神狼疮在控制SLE的基础药物上强调对症治疗,包括抗精神病药物(与精神科医生配合),癫痫大发作或癫痫持续状态时需积极抗癫痫治疗,注意加强护理。ACL相关神经精神狼疮,应加用抗凝、抗血小板聚集药物。有全身血管炎表现的明显活动证据,应用大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗。中枢狼疮包括横贯性脊髓炎在内,可试用地塞米松10mg加甲氨蝶呤鞘内注射/wk治疗,共2~3次。

③重症血小板减少性紫癜:血小板<2万/mm3,有自发出血倾向,常规激素治疗无效(1mg/kg/d),应加大激素用量用至2mg/kg/d以上。还可静脉滴注长春新碱(VcR)1mg, qwk×3-6次。静脉输注大剂量人体免疫球蛋白(IVIG)对重症血小板减少性紫癜有效,标准的IVIG疗法是:每日剂量0.4g/kg体重,静脉滴注,连续5天为1个疗程。IVIG一方面对SLE本身具有免疫治疗作用,另一方面具有非特异性的抗感染作用,可以对大剂量MP和环磷酰胺的联合冲击治疗所致的免疫力挫伤起到一定的保护作用,能够明显提高各种狼疮危象治疗的成功率。无骨髓增生低下的重症血小板减少性紫癜还可试用其他免疫抑制剂,如CYC,环孢素等。其他药物包括达那唑、三苯氧胺、维生素C等,内科保守治疗无效,可考虑脾切除。

④弥漫性出血性肺泡炎和急性重症肺间质病变:部分弥漫性出血性肺泡炎的患者起病可无咯血,支气管镜有助于明确诊断。本病极易合并感染,常同时有大量蛋白尿,预后很差。治疗讫无良策。对SLE肺脏累及应提高警惕,结合SLE病情系统评估、影像学、血气分析、纤支镜等手段,以早期发现、及时诊断。治疗方面包括氧疗、必要时机械通气,控制感染和支持治疗。可试用大剂量MP冲击治疗,IVIG,血浆置换等。

⑤严重的肠系膜血管炎:常须2mg/kg/d以上的每日激素剂量方能控制病情。应注意水电解质酸碱平衡,加强肠外营养支持,防治合并感染,避免不必要的手术、探查。一旦并发肠坏死、穿孔、中毒性肠麻痹,应及时手术治疗。

3.特殊治疗:血浆置换等治疗SLE,不宜列入诊疗常规,应视患者具体情况选择应用。

4.妊娠生育:过去妊娠生育曾经被列为SLE的禁忌症。而今大多数SLE患者在疾病控制后,可以安全地妊娠生育。一般来说,在无重要脏器损害、病情稳定一年或一年以上,细胞毒免疫抑制剂(环磷酰胺、甲氨碟呤等)停药半年,激素仅需小剂量时方可怀孕,多数能安全地妊娠和生育。非缓解期的SLE妊娠,存在流产、早产、死胎和诱发母体SLE病情恶化的危险。因此病情不稳定时不应怀孕。SLE患者妊娠后,需要产科和风湿科双方共同随访。出现SLE病情活动时,每日泼尼松≤30mg对胎儿影响不大,还可以根据病情需要加大激素剂量,泼尼松龙经过胎盘时被灭活,但是地塞米松和倍他米松可以通过胎盘屏障,影响胎儿。妊娠前3个月至妊娠期禁用环磷酰胺、甲氨碟呤等免疫抑制剂,因为这些药物均可能会影响胎儿的生长发育导致畸胎。对于有习惯性流产病史和抗磷脂抗体阳性的孕妇,主张口服低剂量阿司匹林(50mg/d),和/或小剂量肝素抗凝防止流产或死胎。

 

附表  临床SLEDAI积分表

积分

临床表现

8

癫痫发作:最近开始发作的,除外代谢、感染、药物所致 

8

精神症状:严重紊乱干扰正常活动。除外尿毒症、药物影响

8

器质性脑病:智力的改变伴定向力、记忆力或其它智力功能    

 的损害并出现反复不定的临床症状,至少同时有以下两项:

 感觉紊乱、不连贯的松散语言、失眠或白天瞌睡、精神运动

 性活动↑或↓。除外代谢、感染、药物所致

8

视觉障碍:SLE视网膜病变,除外高血压、感染、药物所致

8

颅神经病变:累及颅神经的新出现的感觉、运动神经病变

8

狼疮性头痛:严重持续性头痛,麻醉性止痛药无效

8

脑血管意外:新出现的脑血管意外。应除外动脉硬化

8

脉管炎:溃疡、坏疽、有触痛的手指小结节、甲周碎片状梗

 塞、出血或经活检、血管造影证实

4

关节炎:2个以上关节痛和炎性体征〈压痛、肿胀、渗出〉

4

肌炎:近端肌痛或无力伴CPK↑,或肌电图改变或活检证实

4

管型尿:HB、颗粒管型或RBC管型

4

血尿:>5RBC/HP,除外结石、感染和其它原因

4

蛋白尿:>0.5g/24h,新出现或近期↑

4

脓尿:>5WBC/HP,除外感染

2

脱发:新出现或复发的异常斑片状或弥散性脱发

 

金燕樑
金燕樑 主任医师
上海儿童医学中心 风湿/免疫科
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