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蒋京伟

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副主任医师 副教授
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学术前沿

肝癌药物治疗新进展

发表者:蒋京伟 1515人已读

肝癌的发病率及死亡率在全球肿瘤中分别排名为第6和第5,而我国更是肝癌大国,肝癌发病率和死亡率排名分别为第4和第3好大夫工作室肿瘤内科蒋京伟

肝癌的治疗主要靠手术和介入治疗,但是中期和进展期肝癌不能手术。介入治疗疗效很有限。药物治疗中,肝癌对化疗不敏感,化疗毒性大,大部分病人不能耐受。靶向治疗方面,索拉非尼自2007FDA批准用于肝癌以来,其垄断肝癌的药物治疗地位长达10年。直至近2-3年,靶向治疗药物伦伐替尼、卡博替尼、雷莫芦单抗,免疫治疗药物纳武利尤单抗(O药)、帕博利珠单抗(K药)等不断传来好消息。肝癌的药物治疗选择越来越多。现就目前肝癌中的主要阳性临床研究结果做一梳理(详细数据见附表)。

一、化疗:

FOLFOX4方案:化疗药物方面,近年主要临床研究当属我国秦叔逵教授牵头的EACH研究,该研究发现FOLFOX4方案的疾病客观缓解率(ORR,即有效率)达到8.15%,疾病控制率(DCR)为52.17%,中位无疾病进展生存或疾病进展时间(PFS/TTP)为2.93月。中位生存(OS)为6.4月。与对照组多柔比星比,客观缓解率、疾病控制率及无疾病进展生存均显著提高。但FOLFOX4方案化疗组3级以上不良反应达55.74%

二、靶向治疗:

1)一线治疗:

1 索拉非尼:SHARPORIENTAL两项研究均为多中心随机安慰剂对照双盲III期研究,前者主要为欧洲人群,后者主要纳入亚太地区人群,他们发现,与安慰剂比,索拉非尼组PFS/TTPDCROS均有显著改善。但他们的ORR率不高(肿瘤缩小),只有2%-3.3%

2)伦伐替尼:伦伐替尼是继FDA批准索拉非尼长达11年之后,在肝癌中批准的第二个一线药物。批准依据来源于REFLCT研究,该研究是一项多中心开放性随机非列效III期研究。该研究发现,伦伐替尼一线治疗肝细胞癌主要终点总生存非列效于索拉菲尼(13.6 VS 12.3月)。其在PFS/TTP 8.9 VS 3.7月)及ORR 24.1% vs 9.2%)方面甚至优于索拉非尼。伦伐替尼的客观有效率(ORR)达到24.1%

2)二线治疗:

1)瑞戈非尼:RESORCE研究是一项大型的随机双盲安慰剂对照III期研究,该研究共纳入573例经索拉非尼治疗失败的肝癌病人,随机2:1分组至瑞戈非尼治疗组和安慰剂组,结果治疗组生存时间显著长于安慰剂组(10.6 vs 7.8月)。PSFORRDCR均取得了显著改善,ORR11%。该研究促使美国FDA批准瑞戈非尼II线治疗肝癌

2)雷莫芦单抗:REACHREACH-2研究中发现,与安慰剂比,雷莫芦单抗单药治疗甲胎蛋白(AFP)大于400的病人,在OSPFS/TTPDCR方面有获益。

3)卡博替尼:一项多中心随机安慰剂对照双盲III期研究发现,卡博替尼能显著改善肝癌病人的PFS/TTPOSORR4%

三、免疫检查点抑制剂免疫治疗:

1CTLA-4抑制剂:

 Tremelimumab: 一项II期非随机单臂开放性II期研究,纳入20HCV(丙肝)感染的病人,发现Tremelimumab单药治疗肝癌有效率达到17.6%。疾病控制率达到76.4%。该研究还发现,用Tremelimumab治疗后,病人的丙肝病毒载量也显著下降。由于该研究纳入的病人较少,结果有待大型临床研究进一步验证。

2PD-1抑制剂

1)纳武利尤单抗(O药)CheckMate 040研究为一项非对照剂量爬坡和剂量扩增的I-II期临床试验,在剂量扩增组,纳入214例病人,其纳武利尤单抗单药客观有效率达到20%。疾病控制率达到64%。大部分病人开始起效时间小于3个月,剂量扩增组的中位有效时间(缓解时间)达到9.9个月,3级以上不良反应发生率为19%。基于该研究结果,美国FDA批准纳武利尤单抗用于索拉非尼治疗失败的肝癌

2)帕博利珠单抗(K药):Keynote-224研究纳入104例既往均接受过索拉非尼治疗的肝癌患者,该研究发现,主要研究终点,帕博利珠单抗的有效率达到17%。疾病控制率为64%。中位开始起效时间为2.1个月,中位有效时间大于9个月。3级以上不良反应发生率为26%。基于此研究结果,2018年美国FDA批准帕博利珠单抗用于索拉非尼治疗失败的肝癌

2)卡瑞利珠(国产PD-1抑制剂):我国自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗,有效率也达到了16.7%

从以上所有研究中,可以看出,免疫检查点抑制剂单药治疗肝细胞癌的客观有效率在15%-20%之间。疾病控制率在41.8%-76.4%之间。

四、联合用药提高疗效是未来肝癌研究的重要方向

1)免疫+免疫:

Kelly PK 等(GI ASCO 2017 Abstract 4073)报道了一项I期临床研究,纳入40肝癌病人,用PD-L1抑制剂Durvalumab联合CTLA-4抑制剂Tremelimumab治疗,客观观有效率达到了25%。进一步的II期和III期研究正在进行。

2)免疫+抗血管生成靶向:

Pishvaian MJ等(Ann Oncol 2018;29,suppl 5:abstr LBA26)报道一项Ib期研究,用PD-L1抑制剂阿特珠单抗联合抗血管生成靶向药物贝伐珠单抗,治疗103肝癌病人,有效率达到了32%

3)免疫+多靶点TKI抑制剂靶向:

Ikeda 等(2018 ASCO Annual Meeting Abstract 4076)报道,帕博利珠单抗联合伦伐替尼的Ib期研究发现,入组26肝癌病人,有效率达到42.3%,疾病控制率为100%。结果鼓舞人心,有待大型临床研究进一步证实。

4)其他正在研究的联合用药有:纳武利尤单抗+卡博替尼;帕博利珠单抗+卡博替尼;帕博利珠单抗+瑞格非尼。

总之,长期以来肝癌无药治疗的局面正在改变,越来越多的临床研究在肝癌中取得了阳性结果,肝癌的药物治疗将越来越丰富多彩。

参考文献:

1. CA Cancer J Clin, 2018, 68(6), 394-424.

2. N Engl J Med, 2011, 365(12): 1118-27.

3. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2), 115-32.

4. J Clin Oncol. 2013;31(28):3501-8.

5. N Engl J Med. 2008;359(4):378-90.

6. Lancet Oncol. 2009;10(1):25-34.

7. Lancet. 2018;391(10126):1163-73.

8. Lancet Oncol. 2015;16(7):859-70.

9. Lancet Oncol. 2019;20(2):282-296.

10. N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):54-63.

11. J Hepatol, 2013, 59(1), 81-88.

12. Lancet, 2017, 389(10088), 2492-502.

13. Lancet Oncol, 2018, 19(7), 940-52.

14. Qin SK, et al. Ann Oncol 2018;29(suppl 5):abstr LBA27.

附表

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发表于:2019-05-12 14:03

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