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原继荣
原继荣 主任医师
好大夫工作室 妇产科

积极理性应对卵巢功能减退影响

一、了解卵巢功能的周期性改变:
卵巢为女性的性腺,其主要功能为产生卵子并排卵和分泌女性激素,分别称为卵巢的生殖功能和内分泌功能。从青春期开始到绝经前,卵巢在形态和功能上发生周期性变化,经历以下阶段:
1、卵泡发育和成熟:进入青春期后卵泡由自主发育推进至发育成熟的过程依赖促性腺激素的刺激。生育期每月发育一批(3~11个),经过募集、选择,一般只有一个优势卵泡可达完全成熟,并排出卵子,其余的发生卵泡闭锁。女性一生中只有400~500个卵泡发育成熟并排卵。
卵泡发育始于始基卵泡(可在卵巢内休眠数十年)到初级卵泡的转化。从始基卵泡至形成窦前卵泡需9个月,继续发育到成熟卵泡需3个月经周期(85日)。一般卵泡生长的最后阶段(15日)是月经周期的卵泡期。
卵泡生长分为:始基卵泡、窦前卵泡、窦卵泡、排卵前卵泡几个过程。成熟卵泡直径可达18-23mm,向卵巢表面突出。
2、排卵:卵细胞和它周围的卵冠结构一起从卵巢排出的过程称排卵。成熟卵泡分泌的雌二醇达到200pg/ml及以上,对下丘脑产生正反馈调节,GnRH大量释放,出现LH/FSH峰,与孕酮协同作用激活卵泡液内蛋白溶酶活性,消化卵泡壁形成排卵孔。卵泡液中前列腺素可促进卵泡壁释放蛋白溶酶,也促使卵巢平滑肌收缩,有助于排卵。排卵多发生在下次月经来潮前14日左右。
3、黄体形成及退化:排卵后卵泡壁塌陷,卵泡颗粒细胞和卵泡内膜细胞向内侵入,周围由结缔组织的卵泡外膜包围,共同形成黄体。排卵后7~8日(月经周期第22天左右),黄体功能达到高峰。
若排出的卵子受精,黄体增大变为妊娠黄体,至3个月末被胎盘取代而退化。若卵子未受精,黄体在排卵后9-10日开始退化,组织纤维化,形成白体。黄体衰退后月经来潮,卵巢中又有新的卵泡发育,开始新的周期。

二、卵巢功能衰退的三个阶段:
女性卵巢功能减退是一个逐渐进展的过程,卵巢储备功能减退(DOR)、早发性卵巢功能不全(POI)和卵巢早衰(POF)代表了卵巢功能下降的三个不同阶段。目前尚无有效的方法恢复卵巢功能。
1、DOR:指卵巢内卵母细胞的数量减少和(或)质量下降,伴抗米勒管激素水平降低,窦卵泡数减少、FSH升高,表现为生育能力下降,但不强调年龄、病因和月经改变。
2、POI:指女性在40岁以前出现卵巢功能减退,主要表现为月经异常、FSH水平升高、雌激素波动性下降,继而生育力下降,不孕及不育。发病率为1%-5%,有增加趋势,报道的发病率可能低于实际发病率。多数患者病因目前尚不完全明确,主要有遗传因素、医源性因素、免疫及环境等几方面相关。
3、POF:指女性40岁以前出现闭经、FSH大于40IU/L和雌激素水平降低,并伴有不同程度的围绝经期症状,是POI的终末阶段。

三、卵巢储备功能的判定:
卵巢储备(OR)是指卵巢皮质区卵泡生长发育成熟,排出可受精卵母细胞能力,与卵巢储存始基卵泡的数量和质量相关联。临床常用评估OR的指标如下:
1、年龄:生殖年龄的老化是由双侧卵巢内卵子的质量和数量决定。原始卵泡是逐渐减少和不可再生的。卵巢功能的高峰年龄在30岁,此后卵母细胞池的减少将引起生殖力下降、月经不规则,最后卵巢功能耗竭。
2、月经周期改变:生育力老化的关键特征是月经周期缩短,卵泡期缩短伴随FSH升高,优势卵泡的选择加速、卵泡发育的最大直径变小;另一个特点是异卵双胎的自然妊娠发生率增加,因年龄大的女性每周期多个卵泡发育成熟的概率增加。
3、卵巢组织学:理论上卵巢组织学检查是最直接反应卵巢储备功能的指标。由于局部卵泡不能反映卵巢全貌,不推荐使用。
4、血生化指标检测:国际上还没有统一的检测OR方法,目前常用:
(1)FSH:卵泡早期出现FSH升高,连续周期测量FSH是预测卵巢年龄的常用指标。
(2)雌二醇:雌二醇是由卵泡颗粒细胞产生的类固醇激素。在月经周期的早卵泡期测定雌二醇用来评估IVF周期中卵巢的反应性。
(3)抗苗勒管激素(AMH):AMH由直径小于6mm的窦前和早期窦卵泡(非选择卵泡)的颗粒细胞分泌,当卵泡发育为优势卵泡时不再分泌。出生时,血清AMH水平几乎检测不到,出生后可检测到,青春期后达到最高水平,成年后随着年龄的增长逐渐下降,在绝经期血中基本检测不到AMH。AMH不受促性腺激素影响,在卵泡周期不同时间相对稳定,与窦前卵泡的数目正相关,与其他激素无明确关联,以上特点使AMH成为预测卵巢储备的良好标志物。研究表明,AMH水平在15-25岁之间血浓度稳定在3ng/ml左右,自30岁开始随年龄增长而逐渐下降,如果AMH水平低于0.86ng/ml,提示进入围绝经期;AMH若低于0.2ng/ml,提示即将绝经,绝经后AMH一般测不出。临床上检测POI患者血清AMH值不大于1.1ng/ml。
(4)抑制素B:由小的非主导窦状卵泡的颗粒细胞分泌,反应了卵母细胞池的大小。抑制素的内分泌作用是选择性抑制垂体FSH的产生和分泌。
(5)克罗米芬试验:是指在月经第3天测定基础FSH,月经第5~9天给予克罗米芬100mg/d,第10天测定FSH,第10天FSH值明显高于第3天(第10天的FSH大于10或与基础FSH之和大于26IU/L),提示卵巢储备功能下降。
5、超声监测窦卵泡计数
窦卵泡计数(AFC)是指在卵泡早期,经阴道B超测量双侧卵巢窦状卵泡数量。多数研究选用二维平面下直径2-10mm的卵泡作为窦状卵泡,部分研究以3-8mm直径的卵泡作为窦状卵泡。双侧卵巢内窦卵泡小于3-4个预测在IVF周期卵巢低反应。AFC预测卵巢低反映的临界值范围很广,窦卵泡数在3-10个均可能提示卵巢储备功能下降。
POI时超声检查患者双侧卵巢体积较正常明显缩小,双侧小窦卵泡数(AFC)小于5枚。
OR的检测反映了卵巢内的原始卵母细胞池,是预测诱导排卵反应性的有效工具。以上几种评估OR的方法中,以AMH和AFC较为可靠。
四、发生POI还能生育吗?
女性绝经是指月经永远停止,意味着女性生殖能力的终结,近几个世纪以来人类自然绝经年龄维持稳定,平均为50加减4岁。40岁之前绝经被认为是病理性的。
原发性卵巢功能不全(POI)是指女性40岁以前由于各种原因导致卵巢内卵泡的耗竭或功能失常,引起闭经及相关伴随症状。国内外学者曾用(早绝经)、(卵巢早衰)、(高促性腺低性腺性闭经)等名词来定义POI。
随着研究的深入,学者们发现POI的卵巢功能变化不同于自然绝经而更接近于卵巢储备功能下降(DOR),在诊断POI后,仍有50%患者的卵巢有间断或者不可预测的卵泡发育,并有5%-10%的患者获得自然妊娠和分娩的机会,所以POI这概念能更合理地反映卵巢功能的持续性损害过程而不是完全丧失。

五、卵巢功能下降或紊乱出现闭经的原因?
由于卵巢分泌的性激素水平低下,子宫内膜不发生周期性变化而导致的闭经称卵巢性闭经,这类闭经属高促性腺激素性闭经。
1、卵巢早衰(POF):40岁前,可因遗传因素、自身免疫性疾病、医源性损伤(放疗、化疗、手术)或特发性原因造成。以低雌激素高促性腺激素为特征,表现为继发性闭经,常伴有围绝经期症状。FSH大于40UI/L,伴雌激素水平下降。早发性卵巢功能不全(POI),40岁以前出现卵巢功能减退,FSH大于25IU/L,雌激素缺乏,是POF的前期表现。
2、卵巢功能性肿瘤:分泌雄激素的卵巢支持-间质细胞瘤,产生过量雄激素抑制下丘脑-垂体-卵巢轴功能而闭经。分泌雌激素的卵巢颗粒细胞-卵泡膜细胞瘤,持续分泌雌激素抑制排卵,使子宫内膜持续增生而闭经。
3、多囊卵巢综合征:以长期无排卵及高雄激素血症为特征,临床表现为闭经、不孕、多毛和肥胖。

六、POI患者避孕和生育管理:
1、避孕管理:POI患者由于卵巢功能间断的自然恢复,仍然有5-10%自然妊娠的概率。如果无妊娠需求,则需采取有效的避孕措施。
2、生育指导:对于有生育要求患者选择包括:
(1)自然妊娠:可以在雌孕激素治疗的人工周期后,经超声、试纸检测排卵,指导同房。花费少,成功率低。
(2)促排卵药物治疗
(3)赠卵:赠卵体外受精-胚胎移植是POI患者解决生育问题的可选途径,妊娠率可达40%-50%。
3、生育能力保存:主要针对POI高风险人群、或因某些疾病、或接受损伤卵巢功能治疗的女性。根据患者意愿、年龄和婚姻状况,建议采用生育力保存方法,包括胚胎冷冻、卵母细胞冷冻、卵巢组织冷冻、促性腺激素释放激素激动剂等,但其中卵母细胞冷冻、卵巢组织冷冻尚存在技术和伦理及安全性等问题尚需进一步探讨。

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