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陈军 三甲
陈军 主任医师
连云港市第一人民医院 神经外科

转脑胶质瘤的治疗现状

       胶质瘤亦称神经胶质瘤,是发生于神经外胚叶组织的肿瘤。在神经上皮组织肿瘤中,胶质瘤的发病率约占50%,在我国,占颅内肿瘤的33.3%~58.9%,平均43.5%。胶质瘤是起源于神经胶质细胞的肿瘤,包括星形细胞肿瘤,少突胶质细胞肿瘤,混合性胶质细胞肿瘤和室管膜肿瘤。Kleihues和Cavenee,于2007年发表的WHO神经系统肿瘤分类中,又将此四类肿瘤分成20多个不同的类型和亚型:它们的生长部位、病理形态、分子生物学、生物学行为(Ⅰ~Ⅳ级)、影像学、治疗对策和结果等亦多有不同。目前胶质瘤无法根治,1980年美国全国诊断为胶质母细胞瘤的患者中,只有5.5%生存超过5年。经过20多年的探索和发展,胶质瘤的治疗已有长足的进步,但低级别星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤的两年生存率也仅分别为66%、45%和9%。所以,胶质瘤是神经外科治疗中极富挑战性的肿瘤之一。  连云港市第一人民医院神经外科陈军

1 脑胶质瘤的生物学特性、治疗难点和发展趋势

       脑胶质瘤的浸润性生长方式决定其恶性生物学行为。肿瘤的侵袭性是肿瘤细胞与宿主及细胞外基质相互作用的复杂过程。多种生长因子参与脑胶质瘤细胞的高增殖和侵袭行为。脑胶质瘤高增殖和侵袭行为是当今的治疗难点,以至有人比喻它能有效地“逃避”外科手术、放疗、化疗、免疫治疗等方案,导致病人最终的不可治和死亡。目前显微手术只能做到肉眼切除,而不少呈“树根状”生长的脑胶质瘤细胞浸润到正常脑组织内,成为无法全切的根源;放疗副反应及化疗毒性反应、“多耐药性”尚无法解决。脑胶质瘤的靶向及基因治疗是近年最令人瞩目的研究领域。

 2 手术治疗

       手术仍然是目前最有效的治疗方法,其目的在明确诊断,改善症状,减轻肿瘤负荷,为进一步治疗创造条件。随着显微手术及激光、导航系统的应用以及术中电生理监测手段的不断完善,以往认为不能手术的肿瘤,目前也可以手术切除。特别是术中磁共振、导航系统及术中电生理监测的应用,大大提高了手术的全切率,同时降低了手术的风险。术中磁共振可以衡量切除面积的大小,功能性神经导航及术中电生理监测系统可以显示术野的位置,明确重要功能部位,防止增加无谓的神经功能损伤。

3 放射治疗

       近年来放射治疗,主要进展集中于放射剂量、放射野、时间间隔的改进以及在放射增敏剂的应用和选择上。目前放、化疗的联合应用明显提高患者生存期,一项大型Ⅲ期临床研究——欧洲癌症研究治疗组织与加拿大国立癌症研究所(EORTC-NCIC)继2004年发表循证医学Ⅰ级研究之后,最近公布了最终结果:GBM患者接受放疗联合TMZ同步及辅助治疗,中位随访5年后,其OS获益仍显著优于单纯放疗。论文发表于《柳叶刀•肿瘤学》[Lancet Oncol 2009 10(5):459]。 研究共纳入573例患者,随机给予单纯放疗或放疗联合TMZ治疗。中位随访2、3、4、5年时,TMZ组OS分别为27.2%、16.0%、12.1%、9.8%,放疗组则分别为10.9%、4.4%、3.0%、1.9%(P<0.0001)。TMZ治疗获益见于所有的临床预后因素亚组。MGMT启动子甲基化是TMZ治疗获益和预后的最强预测因素。

4 化学治疗

       化疗是脑胶质瘤治疗的重要环节,手术或(和)放疗使部分脑胶质瘤取得了较好的疗效,然而,大多数肿瘤还难免复发。化疗对进一步杀灭残留肿瘤细胞起到很重要的作用。脑胶质瘤化疗的方案很多,但主要用药还是以亚硝脲类为主体的单一或联合用药。在临床上欧美国家常用的方案有:PCV方案(洛莫司汀、甲基苄肼、长春新碱),主要用于高度恶性的星形细胞瘤、少枝胶质细胞瘤、多型性胶质母细胞瘤和间变性星形瘤;BC方案(顺铂、BCNU),主要用于高度恶性星形细胞瘤;环磷酰胺或顺铂单一用药对髓母细胞瘤具有良好的效果;复发病则采用联合用药,如EC方案(VP-16+卡铂);MeCCNU+Vm-26主要用于低度恶性胶质瘤,也有应用长春新碱和顺铂治疗低度恶性胶质瘤。对不同类型的肿瘤,所选择的化疗药物应有一定的差异;髓母细胞瘤特别是复发或播散种植者选用PCV方案,脑干胶质瘤以CCNU或BCNU单纯应用也可联合PCZ或VCR室管膜瘤对BCNU反应明显。

       影响胶质瘤化疗疗效的原因至少有2个方面:①血脑屏障(blood brain barrier,BBB)的存在影响抗瘤药物进人脑内;②相当一部分肿瘤对抗癌药物的具有耐药性。

 5 分子靶向治疗

       近年来,随着恶性胶母瘤分子遗传学逐步阐明,某些细胞信号转导途径和相关基因在恶性胶母瘤的发生及发展中所起的重要作用越来越明晰,这为神经肿瘤医生找到恶性胶母瘤有效治疗的新方案——分子靶向治疗。以在恶性肿瘤中异常表达的基因,及其蛋白产物为靶点的靶向治疗方案,为癌症治疗开辟了新的方法和手段。以肺癌为例,43% ~89% 的肺癌患者存在血管内皮生长因子受体(EGFR)过度表达,针对肺癌EGFR的分子靶向治疗的药物有两种:一类是酪氨酸激酶抑制剂(TKI),与细胞内酪氨酸激酶结合并使之受抑制,另一类是人工合成的单克隆抗体(MAb),可与EGFR的细胞外结合区域结合,从而阻断配体与EGFR的结合与活化。这样不论细胞外阻断或抑制胞内EGFR,均可影响癌细胞的信号传递系统,从而抑制癌细胞的增殖、分裂、侵袭性生长。以上两种针对肺癌EGFR的分子靶向治疗的药物,可明显提高肺癌患者的生存质量与改善患者的临床症状。

       目前,针对恶性胶母瘤的分子靶向药物还处在临床前研究中。但是,多年的研究已证实,原癌基因(EGF和PDGF及其受体)和肿瘤抑癌基因(包括pl6INK4a、pl4ARF、PTEN、RB1和TP53等)与恶性胶母瘤发生、发展密切相关,另外,常见的1P、10p、10q、19q和22q杂合性缺失也影响恶性胶母瘤的基因表现型。这些已有的研究成果为恶性胶母瘤的分子靶向治疗提供了研究的靶点。

6 生物治疗

       肿瘤生物治疗被称为是继手术、放疗、化疗3大常规疗法后的第4种肿瘤治疗方 法,它主要是通过调动人体自身的天然防御机制或给予机体某些物质来取得抑制肿瘤生长的效果。 生物治疗主要包括:细胞因子、造血免疫细胞、单克隆抗体、基因导人及疫苗等,其中免疫治疗与基因治疗及2者相互结合构成了肿瘤生物治疗的主要部分。

 6.1 免疫治疗包括主动免疫接种肿瘤疫苗、淋巴结内注入免疫核糖核酸及应用免疫调节剂如左旋咪唑等,都已应用于临床,可减轻放疗化疗反应,增强机体免疫力。目前针对胶质瘤的免疫治疗主要集中在以下几个方面:

 6.1.1 肿瘤细胞疫苗:应用经照射或病毒感染的肿瘤细胞或其溶解产物作为免疫原研究其对荷瘤机体的治疗效果,由于肿瘤细胞免疫原性弱,缓解率很低。Trouillas等采用自体瘤细胞提取物和福氏佐剂为疫苗成分,将65例恶性星形胶质细胞瘤随机分为4组,分别给予放疗、疫苗、放疗加疫苗和支持治疗,28例接受疫苗的患者中有24例出现了迟发性超敏反应,放疗加疫苗组平均生存期为10.1个月,而放疗组仅为7.5个月。但同期其他自体或异体肿瘤细胞疫苗的胶质瘤治疗实验则多数效果不佳。

 6.1.2 以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗:Siejo等率先报道了树突状细胞(Dendritic cell DC)疫苗应用于脑肿瘤的动物实验结果,他们采用B16胶质瘤细胞致敏的自体DC免疫荷瘤鼠使其颅内肿瘤得以消退。随后相继有研究报道了采用脑肿瘤RNA、抗原多肽或肿瘤细胞提取物的致敏的DC疫苗对荷瘤动物的取得了较好治疗效果。

 6.1.3 细胞因子治疗细胞因子治疗是非特异性的免疫治疗方法,通过全身或局部给予细胞因子以发挥其直接抗肿瘤作用或抗肿瘤免疫调节。用于胶质瘤免疫治疗的细胞因子主要有干扰素类、白细胞介素类和肿瘤坏死因子类等。

 6.2 基因治疗 基因疗法已用于治疗胶质瘤。应用对肿瘤具有相对特异性的载体逆转录病毒,将表达单纯疤疹病毒I型胸腺嘧啶激酶(HSVtk)的基因导人脑胶质瘤细胞,再给予前药戊环鸟苷(GCV)。在HSVtk作用下,GCV转化为其三磷酸盐,后者通过直接毒性和“旁观者效应”杀灭瘤细胞。1992年Culver等将表达HSVtk基因的逆转录病毒(VPC)装配鼠细胞,将这种鼠细胞植入免实验性脑瘤内,再给予GCV,结果引起肿瘤变小。1997年Ram等对15例复发性原发性或转移性脑瘤进行试验,应用立体定位方法,将鼠VPCs植入MRI显示的肿瘤增强区,7d后,每天静脉注射GCV,共2周,结果显示19个病变中有5个肿瘤增强区缩小50%以上,并维持应答1~3个月。有1例47岁的男性复发性多发性胶母细胞瘤患者治疗后呈完全应答,1年后MRI检查显示肿瘤完全消失,5年后仍末见复发。

7 光动力疗法

       光动力疗法(photodynamic theyapy,PDT)是上个世纪70年代发展起来的一种治疗恶性肿瘤的方法,这种治疗方法有过多种名称,包括光疗(photo—therapy),光化学疗法(photochemotherapy),光照射疗法(photoradiationtheyapy)。其基本原理是机体摄取并储存相当剂量的光敏剂(photosensitizer)后,用一定波长的光源照射肿瘤部位,活化光敏剂,产生光化学反应,损伤多细胞靶点,干预肿瘤细胞和组织的增生,达到治疗目的。在理论上,PDT对脑瘤尤其是胶质瘤有治疗作用,这是因为脑肿瘤细胞具有高度摄取光敏剂的能力。

8 中西医结合治疗

       我国学者发现,三氧化二砷可以通过诱导胶质瘤细胞凋亡,俘获胶质瘤细胞在G2/M期,提高p53蛋白的表达等多方面的机制来抑制胶质瘤的生长。大部分患者通过中药调理,能达到“增效”和“减毒”的目的。雷公藤甲素和雷公藤红素对胶质瘤细胞有抑制作用,其作用与促进bax表达、抑制bcl-2表达、导致细胞凋亡有关。

      总之,单纯用任何一种方法均不能彻底根治胶质瘤。神经外科医生绝不能满足于切除了肿瘤就完成任务。外科手术仅仅是治疗工作的开始,还必须根据肿瘤生物学、细胞动力学、放射治疗学、药物学和免疫学等多学科的有关知识,分阶段应用多种方法进行综合治疗,才能获得较好的疗效。

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陈军
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