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蒋毅学术论文论著专集

1992-1995 我的学位论文(基础理论与研究进展)

发表者:蒋毅 1844人已读

第二部分  慢性前列腺炎的研究进展

    慢性前列腺炎是男性病患者的多发病、常见病,在男性病学中占有极其重要的位置,20岁至40岁的青壮年尤为多发,据统计35岁以上的男性,35~40%患有慢性前列腺炎[1],天津医学院病理解剖教研室统计50岁以上的男性尸检病例,发现70%前列腺有炎症[2],从临床发病率看来甚至大部分老年性前列腺良性增生患者也伴有前列腺炎。本病与男性性功能障碍(早泄,阳萎,射精疼痛,遗精),由于慢性前列腺炎,前列腺分泌功能紊乱,导致精液质量改变,抗精子抗体(AsAb)的产生[3],不少男性不育症深究其发病原因,实际上也为慢性前列腺炎所造成,因此它的研究越来越受到男性学界的重视,研究本病具有重要的临床意义。攀钢集团总医院男科蒋毅

一、慢性前列腺炎的现代研究进展

    国外学者Stanley把慢性前列腺炎分为慢性细菌性前列炎(Chronic Bacterial Prostatitis,CBP),慢性无菌性前列腺炎(ChronicNonbacterialProstatitis,CNP),前列腺痛(Prostatodynia)三种类型。[4]

    慢性细菌性前列腺炎的发生主要是细菌由后尿道逆行返流侵犯前列腺管所致,或急性前列腺炎未经治愈演变而成,也可继发于肾盂肾炎、膀胱炎。其它泌尿生殖系疾患如尿路狭窄,前列腺良性增生,膀胱颈梗阻,前列腺结石都可成为慢性细菌性前列腺炎的发病原因[5]。有研究认为95%的慢性细菌性前列腺炎都发现有牙龈炎,扁桃体炎等原发病灶而经血行感染而成为本病[6]。前列腺特殊的解剖结构前列腺外周腺管与尿道成直角,射精过程的三个射精期皆易使细菌进入前列腺内。会阴部持久性钝性损伤引起前列腺、精囊形态的改变[1]。以上均为慢性细菌性前列腺炎易产生与易复发的原因。

     慢性无菌性前列腺炎发病原因不清,研究表明与青壮年性欲旺盛、性冲动、性交频繁、中断性交、频繁手淫有关[5]。

        Nielsen等人认为本病是自身免疫反应疾病,认为免疫反应在本病中占有重要之位置[7]。

    前列腺痛,系指会阴部耻骨上区疼痛,有排尿障碍等尿路症状。Krause认为前列腺痛病人有情绪纷乱且多忧愁,所谓植物神经性泌尿生殖综合征。前列腺按摩(EPS)检查无病原微生物,无泌尿生殖感染,与慢性细菌性前列腺炎的唯一区别就是前列腺按摩液无炎性反应,前列腺无病变,乃骨盆底张力性肌肉痛[8]。

    慢性前列腺炎的致病菌国内报道主要是革兰氏阳性(G+)菌(如常见的金色葡萄球菌)[9][10],国外学者的研究表明革兰氏阳性(G+)菌系共生细菌,而不是慢性前列腺炎的致病菌[11]。国外报道主要以革兰氏阴性(G-)菌为主(如大肠杆菌)[12][13],随着诊断技术水平的不断提高,从一些无菌性慢性前列腺患者的前列腺液中发现了一些难以发现的病原体如解脲支原体、砂眼衣原体、结核杆菌、滴虫、真菌[7],国外Deardorff还从慢性前列腺炎患者的前列腺组织中分离出单纯疱疹病毒[14],因此Cunha等人认为过去一些所谓的无菌性慢性前列腺炎实质上是感染性前列腺炎[15]。

    免疫反应在整个前列腺炎的发病过程中具有重要意义。已有研究表明前列腺液免疫球蛋lgA,IgG在急慢性前列腺炎时升高,尤以急性前列腺炎升高明显,有显著性差异,而同时血清之IgA,lgG在正常范围内,说明慢性前列腺炎是局部免疫反应[16][17]。

   近年来对于慢性前列腺炎研究得较多的是前列腺液锌(Zn),早在六十年代国外Fair观察到前列腺含有一种低分子抗菌活性物前列腺抗菌因子(the Prostatic Antibacterial Factor,PAF),认为它具有抗菌活性,主要活性成分由Zn组成,这种物质机能的改变与前列腺炎的发生有密切的关系[18],目前许多文献证实慢性前列腺炎患者前列腺液锌具有显著下降的特征[19] [20]。

    当代在慢性前列腺炎研究中进展最快的是本病的实验室研究,不少学者建议把测定前列腺液的免疫球蛋白IgA、IgG甚至IgM[21]、前列腺液锌(Zn)[22],前列腺液pH值[23],前列腺抗体包裹细菌检查(AntibodyCoatedBacterialTest,ACB检查),前列腺液乳酸脱氢酶LDH,特别是LDHs/LDH1的测定作为慢性前列腺炎诊断的常规手段之一[24],但到目前为止尚无统一的诊断水准。

影响药物治疗慢性前列腺炎的因素是多方面的,概括起来目前研究进展有以下几个方面:

   解剖因素的影响:(一)前列腺中央区腺管与射精管平行进入尿道,分泌物易于排泄,外周区腺管与尿道成直角甚或斜行人尿道,不利于分泌物的排出,易使尿道微生物进入腺体。(二)位于腺体组织深处的小病灶不易发现且不与尿道相通,往往不只一个病灶,因此局灶性炎症不易诊断,且病灶周围缺少血管影响药物的扩散,间质药物浓度低于前列腺液,故疗效较差。(三)本病常由于解剖方面因素的影响,常合并尿道炎,精囊炎,输精管炎[6][25][26]。

   理化因素的影响:(一)药物的脂溶性:国外动物实验的资料表明药物从血清弥散到前列腺内必须是脂溶性的,非脂溶性的药物不能通过。(二).药物的离解度:动物实验表明,药物通过生物膜主要依赖非离子型部分多少而定,而非离子型部分则取决于该药的离解度,脂溶性与溶媒的pH值。(三)pH值梯度与离子捕获现象:溶液的pH值愈大,药物的非离子型的量,脂溶性的成分就愈多,而其离子型与生物膜两侧的pH值梯度有关。正常情况下(血pH为7.4,前列腺pH值为6.4),药物非离子型部分通过前列腺生物膜进入前列腺内,变为离子型状态,不能再弥散回血液内,致使前列腺内的药物的总量超过血浆。当前列腺发炎时,前列腺液的pH值增高,进人腺体内的药物90%以上为非离子型,同样又可通过前列腺生物膜弥散返回pH值较低的血浆内成为离子型状态存在,而不能再弥散回到前列腺内,以上正反两种现象称为离子捕获现象(Iontrappmgphenomenon)。慢性前列腺炎患者前列腺液pH值变化使原存在于血浆——前列腺的pH值梯度缩小或消失,有时前列腺液pH值甚至高于正常血浆pH值(7.4)。(四)药物在血浆内低蛋白结合也是必要的。上述理论表明要达到治疗目的,理论上只有选择碱性,脂溶性高,低蛋白结合,离解常数在8.4或更高,能在前列腺一侧发生离子捕获现象的药物。(五)慢性前列腺炎患者精浆渗透压明显升高,高于血浆渗透压,影响药物渗透人前列腺及保持有效的治疗浓度,且前列腺局部渗透压的升高有利于细菌的繁殖生长。[27][28][29]

    影响慢性前列腺炎药物治疗疗效尚有:迄今对感染原因不清,造成用药的盲目性,局部免疫功能紊乱,前列腺抗菌因子PAF功能的改变[18]。最近发现慢性前列腺炎患者前列腺细菌L型的存在也是慢性前列腺炎难以治愈的原因之一[30]。

   慢性前列腺炎的药物治疗临床报道较多,疗效也颇不一致,目前较为推崇的有:

     三甲氧苄胺嘧啶(TMP)+磺胺(SMZ),三甲氧苄嘧啶(TMP)+利福平:理论上TMP是中度脂溶胜的,碱性离解度为7.3(表示一半在血浆为非离子状态),45%的低蛋白结合,动物实验表明,前列腺液内的浓度为血浆之三倍。SMZ虽然为酸性,离子捕获现象发生在血液一侧,单用疗效差[31],但Oosterlinek,Drach基于二者半衰期相似,合用后抗菌谱变广,对革兰氏阳性(G+)与革兰氏阴性(G-)菌敏感率为88%和100%,主张二者联用[32][33],但当慢性前列腺炎时,前列腺液pH值可达8.4,透人前列腺的TMP90%为非电离状态,可自由返回血液,前列腺的TMP浓度仅为血浆的1/2,使前列腺内的药物达不到有效浓度,所以实际上临床疗效较差,疗程长(服用4个月痊愈率仅为50%)[34]。 Giamarellou等认为利福平有高度的脂溶性,离解度大,碱性药物,有较强的组织穿透性,对革兰氏阳性(G+)菌,革兰氏阴性(G-)菌有很高双重药敏作用,尤其对耐药的金色葡萄球菌有很高的疗效,属超广谱抗生素,离子捕获现象发生在前列腺一侧,所以认为是治疗慢性前列腺炎最理想的药物之一,但利福平对肝肾功能影响大,胃肠道刺激作用大,疗程长达3个月,许多患者难以接受。

    氟喹诺酮类药物是近年来研究较多的治疗慢性前列腺炎的药物。主要有氟哌酸(norfloxacin),氟啶酸(enoxacin),氟嗪酸(ofloxacin),氟罗沙星(fleroxacin),环丙沙星(cipfloxacin)等。这一类抗生素的抗菌谱包括生殖泌尿系感染的革兰氏阴性(G-)菌与革兰氏阳性(G+)菌,即使是耐甲氧苯青霉素的葡萄球菌均有高度敏感性[36]。Naber的研究结果表明,喹诺酮类药物在前列腺组织中高于血液中的浓度,平均前列腺组织药物浓度/血液药物比率为:400mg enoxacin口服为1.91;400mg fleroxacin口服为1.10;400mg ofloxacin口服为1.12;800mg氟哌酸为1.42,其中组织绝对浓度最高的是。floxacin和fleroxacin[37]。国内研究表明慢性前列腺炎患者口服氟啶酸后前列组织的浓度是血清浓度的3.1倍,前列腺液的浓度是血清浓度的1.7倍,高于大多数尿道致病菌的最小抑制浓度[38]。上述研究表明氟喹诺酮类抗生素已经在临床上广泛用于治疗感染性前列腺炎,疗效确切,但由于诊断方法,治疗期限,愈后评价等方面的报道不多,缺少可比性,同样对肝肾功能有一定的损害,疗程较长[39]。

    新近报道的第四代半合成四环素类药物,美满霉素(Minocin),它是广谱抗生素,主要通过抑制细菌的蛋白质合成而起抑菌作用,对多种革兰氏阳性(G+)菌和革兰氏阴性(G-)菌,砂眼衣原体、解脲支原体均有较好的抑制杀灭作用,在四环素族类药物中亲脂性最高[40],国外报道美满霉素在前列腺内的浓度高达4.16μg/g,说明该药在前列腺内有较高的浓度,很好的渗透作用[41]。国内报道治疗慢性前列腺炎用药4周有效率为75.6%[40]。

    部分在前列腺组织(μg/g)/前列腺液(μg/m1)中有较高浓度的药物

抗菌药物   

有效浓度

美满霉素(Minocin)

4.16μg/g

氟啶酸(Enoxacin)

2.22~1.20μg/g

氟嗪酸(Ofloxacin)

4.10μg/g

三甲氧苄胺嘧啶(Trimpthoprim)

7.0μg/ml

蔷薇霉素(Rosamincin)

8.90μg/ml

竹桃霉素(clendomycin)

39.00μg/ml

红霉素(Erythromycin)

38.00μg/ml

氯霉素(chloramphenicol

14.00μg/ml

     总之,慢性前列腺炎的现代药物治疗存在着以下几个方面的问题,药效不肯定,服用时间较长,对肝肾等重要器官损害大,患者服用后产生耐药性而易复发。

    其他治疗方法有经会阴注入药物法[42],经直肠注人药物法[43],耻骨上穿刺法[44],经输精管注入药物法[45],恒温坐浴法[46],经直肠内前列腺微波热疗等[2],其中从不同部位向前列腺内注射药物法尤其适合慢性淋菌性前列腺炎的治疗[47],以上方法由于带有一定的介入损伤性,且须配合内服药物治疗,所以也不易为患者接受,疗效也不肯定。

    二、中医学对慢性前列腺炎的认识与研究进展:

    在中医古代文献中并无“前列腺”的名词及其有关的明确论述,但是前列腺与男性的性及生殖生理功能有着密切关系,所以根据中医学脏象理论,《素问·五脏生成篇》所确立的“五脏之象,可以类推”,的“脏象”研究法则,前列腺属奇恒之腑,中藏精气,内寄相火,系之于肾,与膀胱关系密切。肝肾同源,肝肾精气之盛衰与脾胃功能正常与否有关,因而前列腺功能正常与否与肝、脾、肾关系最为密切,其精气的固藏摄于心气,前列腺的发育成熟及其衰退取决于肾气的盛衰,天葵的盈亏,因此其精气盈亏与肾气盛衰尤为密切[48]。

    中医学没有“前列腺炎”这个病名,但是有关对本病的认识是很丰富的,它与中医学的“淋”(膏淋、劳淋、热淋)、浊(白浊、赤浊、精浊),遗精,腰痛,阳萎,白淫、悬痈有着密切关系。《黄帝内经》指出:“思想无穷,所愿不得,意淫于外,人房太甚,宗筋弛纵,发为筋痿,及为白淫”。“少腹冤热而痛,出白。”指出上述病症与纵欲,性欲冲动有关,其病机乃与下焦热邪,瘀血有关。《景岳全书》的认识最为全面.指出“淋如白浊者,此惟中气下陷及命门不固之证也”。又指出“有浊在精者,心由相火妄动,淫欲遗精,以致精离其位,不能闭藏,则源流相继,流热膀胱,则溺孔涩痛,精浊并至,此皆白浊之因也,……得之人房不畅而忍精者居多。”即房劳所伤,忍精不射中断陛交,精瘀,中气下陷.脾肾不固,相火妄动。上述认识与今天现代男性学的无菌性慢性前列腺炎病因极为相似。《外科证治全书·前阴证治》对本病有独到的认识,即把本病作为一个痈疮来认识,指出“悬痈多由忍精提气而成,所为欲泄不泄,化脓血是也,最为难治。”指出本类病证的难治性,病因病机与禁欲、精瘀、血瘀、热瘀化脓有关。《类证治裁》指出:“浊在便者,色白如泔,为湿热内蕴。”明确指出本类病证与湿热有关,这在古代医家的认识中是不多见的以“淋”、“浊”论治,叶天士最为精辟,指出“大凡便结者宜通,滑脱者当补,湿热甚而不宣者,彻其源泉,气陷用升阳之法,血瘀进化结之方。”

   上述古代医家对本类病证的认识可概括为瘀(血瘀、精瘀),湿热蕴结,虚(脾肾两虚,中气下陷),并在起病原因上很重视房事所伤,性欲冲动太频,而忽视性交不洁,下泌尿路感染诱因。诚然,在古代当时男性学不发达的情况下,上述认识也已是很可贵的了。

    现代中医学对本病的认识有很大的进步,无论从病因病机,辩证辨病相结合论治,科研专方专药研究,运用现代手段研究本病都!El益丰富和发展,概括起来有以下几方面:

病因病机万面的研究结否豌代枣始对本病病因学的认识归纳总结起来有以下几个方面,病因方面多认为是忍精与纵欲,感受湿热毒邪[49]。病机涉及湿热稽滞(肝肾) [49],肾虚(肾阴虚、肾阳虚) [50],心肾气虚[51],气滞血瘀脚[52],败精瘀阻 [53],中气下陷[52] (脾虚),即湿热、瘀、虚。病变涉及肾、肝、脾、心等脏,在许多的文献报道中湿热被认为是首要的病机,其次是气滞血瘀,再次是肾虚[49][54][55]。

   辩证施治方面,强调辩病与辩证相结合,辩证与微观检查相结合[56],辩证与病理分型相结合[57],湿热阻滞者常用程氏萆薢分清饮[49],龙胆泻肝汤等[55] [58]加减;瘀血阻滞用活络效灵丹、王不留行汤,代抵当汤等加减[49][59];肾虚偏肾阳虚者常用程氏菟丝子丸、右归丸加减[49][60],偏肾阴虚者常用左归丸,三才封髓丹、知柏地黄丸等加减[61],目前研究发现肾虚以肾虚湿热型多见,常用程氏菟丝子丸合萆薢分清饮加减等[54]。

   专方专药研究成果突出,处方立法在立脚中医药理论的同时运用了现代男性学对本病的理论认识。研究的方法运用了现代男性学的研究手段,比较突出的有李曰庆的“前列腺片”[48],刘猷枋自60年代起研制的“前列腺汤”[52],王少金的“复方地虎汤[62]”,许履和教授的“保精片”[63]。

    值得注意的是中医药治疗慢性前列腺炎的方法是多种多样的,如针刺、炙法[64][65],内治坐浴法[66],肛门药栓法[67],敷贴穴位法[68],中药灌肠治疗法等[69]。

   基础理论研究方面,刘猷枋等人用消痔灵注射液注射人大鼠前列腺的方法成功地创建了大鼠前列腺纤维增生炎 症的病理模型,并进行了中药对实验动物模型的初步理论研究[70]。徐福松[49]、朱永康[71]、张亚强[72]等人对运用中药治疗慢性前列腺炎作用机理进行了初步探讨。徐波等发现慢性前列腺炎患者血液流变学方面的异常,并发现中药对改善血液流变学方面的异常有明显的作用[73]。

三、问题与展望

    正如前文述及慢性前列腺炎是男性多发病,常见病,与众多男性疾病的发生,发展有着密切的关系,在男性学中占有重要地位,有关它的研究常处在不断发展和完善之中,还有很多问题有待我们解决。在病因学方面无菌性前列腺炎和前列腺痛的实质和真正的致病原因,有待更进一步的论证和探索。慢性前列腺炎病因学方面的检查手段有待更进一步的深化和完善。虽然已有文献报道前列腺局部免疫和系列生化环境有所改变并建议作为慢性前列腺炎的诊断标准之一,但其临床标准有待统一量化,这种免疫和生化环境异常改变的机制有待更深层次的研究。当前慢性前列腺的动物实验病理模型是一个急待解决的问题,虽然刘猷枋等采用消痔灵注射液注射人大鼠前列腺的方法创建了前列腺纤维增生炎症的病理模型[70],但它是否真正代表慢性前列腺炎特别是慢性细菌性前列腺炎的理想动物实验模型值得商榷。慢性前列腺炎的治疗的困难是多方面,其中最重要的是药物渗透人前列腺原理的研究,虽然美满霉素和氟喹诺酮类药物的广泛应用,提高慢性前列腺炎的临床疗效,但是临床实际疗效也是有限的[40],怎样选择高浓度渗透人前列腺内的药物且副作用小仍将是今后的主要研究任务之一。正如上文所述,业已证明慢性前列腺炎是局部的免疫反应性疾病,且有局部微量元素锌(Zn)水平下降的特征这就向我们提出一个问题:是否可以通过调节前列腺局部异常的免疫反应和锌(Zn)水平来达到治疗目的,从而改写目前单纯广泛乱用抗生素治疗本病的现状。中医药治疗慢性前列腺炎的临床报道较多,但是重复临床试验的可信性差,疗效不肯定,处方立法尽管结合了现代男性学对本病的研究成果与理论认识,但常较偏向于针对本病的某一个或某两个病机,因此,尽快研究设计一种即立脚于运用现代男性学对本病发病原理论认识与研究成果,又全面深刻体现中医药学对本病的病机、治法认识的制剂是非常迫切与必要的。应用本病的动物实验模型进行中药对前列腺渗透作用的原理的探讨以及有关中药有效成分在前列腺中的浓度测定是目前国内研究的空白,这也是寻找治疗慢性前列腺炎的有效药物途径之一,今后应着手这方面的研究工作,以提高中医药治疗慢性前列腺炎的疗效。

附:

参考文献

第一部分

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致  谢

    本论文在完成过程中始终受到我敬爱的两位导师—中华全国中医男性学专业委员会委员、西南暨四川省中医男性学专业委员会主任委员王久源教授和王开林教授,及协助指导教授刘国晖教授(美国)的亲切关怀与悉心指导。论文撰写过程中还受到上海第二医科大学附属仁济医院教授 黄平治 南京中医药大学 徐福松 华西医科大学潘慈康、邓显昭教授、四川省人民医院潘慈康教授的悉心指导,临床工作还受到四川省中医男性学专业委员会副主任委员张蜀武教授主任医师,四川省中医男性学专业委员会委员周开达主任医师的悉心指导。

    谨以此论文献给三年来培养、关心我的母校,攀钢集团公司,师长及朋友们!

 

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发表于:2013-11-28 12:57

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