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贾泽明 三甲
贾泽明 主治医师
湘雅医院 国家卫计委肝胆肠研究中心

追求个性化的结直肠癌治疗策略

大肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,目前是我国第四位高发的恶性肿瘤。中南大学湘雅医院国家卫计委肝胆肠研究中心贾泽明

手术、放疗和化疗,是目前肿瘤治疗中的三种主要方法。

手术治疗仍然是大肠癌唯一的根治手段,但是单纯的手术治疗对一些病人,特别是中晚期的病人还不足以达到完全根治的目的,还需辅助放射治疗和药物治疗。如果治疗不规范,会给患者造成无法弥补的伤害。目前,结直肠癌的治疗有一套相对标准的治疗原则和规范,同时,每年国际或国内都会发布更新的结直肠癌临床指南。但是,结直肠癌是一个高度异质性的疾病,制定个体化的诊疗方案才能使病人接受最恰当治疗、避免无需要的过度治疗以提高生活质量。

病理诊断和分期是影响结直肠癌治疗方法的决定性因素。最初的诊断检查可以提供疾病术前临床分期的重要信息。而临床分期往往用来指导首次治疗决策的选择,包括手术的根治程度(根治或姑息)和方式以及是否推荐患者接受术前放化疗。一整套完备的分期诊断检查,包括病理组织学检查、全结肠镜检查、全血细胞计数、血生化检查、血CEA检测、基线的胸腹盆腔CT扫描等。结直肠癌的临床分期同样也要基于对活检或局部切除(如切除的息肉)标本的组织病理学检查。内镜活检标本应行仔细的病理学检查以确定肿瘤是否浸润粘膜肌层。

对可切除的非转移性结肠癌,首选的手术方式是结肠切除加区域淋巴结整块清扫。结肠切除术的范围取决于肿瘤部位、拟切除的肠段及其动脉供养范围和淋巴引流范围。最新2012NCCN指南推荐至少应该检测12枚淋巴结以准确界定Ⅱ期结直肠癌。术后有以下至少一项高位因素:T4肿瘤,肿瘤穿孔,肠梗阻,组织学分化差,静脉浸润以及送检淋巴结小于10枚的II期病人,此类患者应考虑按照Ⅲ期进行辅助治疗

结肠癌相比,直肠癌的盆腔局部复发风险要大得多,而盆腔复发者往往预后不良。NCCN直肠癌指南专家组认为治疗直肠癌必须采用多学科综合治疗的方法,包括胃肠病学、肿瘤内科学、肿瘤外科学、肿瘤放射学和影像学。经直肠内超声、直肠内MRI或盆腔MRI检查确定为T1~2N0的病灶,严格符合适应证的患者可选择经肛门切除。其他的直肠癌适于经腹切除。对大多数怀疑或证实的T3/T4病灶和/或区域淋巴结转移者,首选术前放化疗,并建议术后辅助化疗。

大约15%-25%的结直肠癌患者会出现同时性肝转移,而且其中的80%-90%为不可切除。肝脏为最常转移的器官。如果选择性地给结直肠癌肝转移患者手术切除肝转移瘤,仍然有获得治愈的可能,因此,对大多数结直肠癌肝转移患者而言,治疗的目标应该是根治。全身性化疗是首选的初始治疗模式。潜在可切除的转移性结直肠癌患者,一旦确诊即应接受多学科团队会诊,包括肿瘤外科来评估切除的可能性。转移性结直肠癌确诊时大多数属于不可切除。然而,对那些转移瘤仅局限于肝脏的患者,而且是因为累及重要结构而不可切除者,使用术前化疗来缩小转移瘤体积以便将其转化为可切除。初始可切除的患者也许可以先行肝切除术,然后给予术后辅助化疗;另外一种可替代的治疗模式则是应用围手术期化疗(新辅助化疗+术后化疗)18。潜在可切除者基本选择后者。新辅助化疗的过程中十分关键的就是进行频繁的肿瘤评估,肿瘤内科医生、影像学医生、外科医生以及患者之间进行密切的沟通,以便制定合适的治疗决策,以利寻找最佳的手术干预时机。

靶向治疗已经成为现代肿瘤临床治疗的重要手段。表皮生长因子受体(EGFR)是靶向治疗的主要靶标。EGFR主要位于细胞膜上,属受体酪氨酸激酶家族。EGFR被配体激活后启动胞内该通路上的信号转导,经过细胞质中衔接蛋白、酶的级联反应,调节转录因子激活基因的转录,指导细胞迁移、黏附、增殖、分化和凋亡。EGFR下游的信号转导通路主要有两条:一条是Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路,而另一条是PI3K/Akt/mTOR通路。研究表明,在许多实体肿瘤中存在EGFR信号转导通路上的基因发生体细胞突变及表达异常,从而导致肿瘤细胞无限制的扩增和迁移。因此,近年以EGFREGFR信号通路中关键的组分为靶标的分子靶标检测及靶向治疗成为国际肿瘤界个体化医疗关注的焦点。目前,针对EGFR所开发的分子靶向药物主要分两类:1)小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),如吉非替尼和厄罗替尼,抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶活性;2)单克隆抗体(mAb),如西妥昔和帕尼单抗,与EGFR胞外区结合,阻断依赖于配体的EGFR活化。上述药物通过不同途径阻断EGFR介导的细胞内信号通路,从而抑制肿瘤生长、转移和血管生长,并促进肿瘤细胞凋亡,提高放化疗敏感性。FDA已经批准的作用于EGFR的靶向药物包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)以及抗EGFR抗体药。但是,临床运用表明这些靶向药物仅对部分病人有效。

KRAS基因是人体肿瘤中最常见的致癌基因。该基因的突变常见于多种恶性肿瘤,在结直肠癌患者中为20%-50%NCCN还指出导致KRAS处于激活状态的突变部位主要是位于外显子2的密码子1213NCCN指出KRAS基因突变会使结直肠癌患者对抗EGFR抗体类药物产生耐药。所以NCCN提出肿瘤患者接受EGFR靶向药物治疗之前,必须进行KRAS基因突变检测,根据检测结果决定是否使用EGFR靶向药物作为临床治疗措施。

BRAF基因全名为鼠类肉瘤滤过性毒菌(v-raf)致癌同源体B1,定位于人染色体7q34,其具有功能的编码区由2510对碱基组成,编码MAPK通路中的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶,该酶将信号从RAS转导至MEK 1/2,从而参与调控细胞内多种生物学事件。在结直肠癌(CRC)中,BRAF突变率约为15%左右,这些突变主要发生于外显子15上的激活区,其中约92%位于第1799位核苷酸上(T突变为A),导致其编码的谷氨酸由缬氨酸取代(V600E)。部分没有KRAS基因突变的患者也会对EGFR靶向药物产生耐药性,研究证明这主要是由KRAS下游的BRAF基因V600E突变造成的26BRAF基因突变在多种恶性肿瘤中都有报道,包括结直肠癌。

肿瘤的生长和转移依赖于血管生成,没有血管形成的肿瘤直径保持在1-2mm,一旦血管形成,新生血管为肿瘤提供足够的营养和氧,肿瘤迅速增大。抑制肿瘤细胞介导的血管生成已成为近年来寻找新型抗肿瘤药物的重要研究方向。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)是血管生成抑制剂靶向治疗的主要靶标。血管生成抑制剂的药物作用机理主要是通过抑制肿瘤细胞介导的血管生成来达到阻止肿瘤的生长、转移和复发的目的。

结直肠癌患者个体差异的绝对性决定个体化治疗的必要性,个体化治疗必将存在并发展于现代医学中,指导医师制订使每一位患者都得到最佳疗效的治疗方案。

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