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疱疹专题

生殖器疱疹反复发作原因?服药期间还复发?耐药者治疗方案?

发表者:柯吴坚 人已读

本文系柯吴坚博士根据最新《欧洲疱疹治疗指南》进行编译,并授权好大夫在线(kewujian.haodf.com)发布,转载请注明出处,谢谢。

为什么在服用抗病毒药物期间,疱疹仍然反复发作?是不是药物没有效果了?还是其他原因导致?如果耐药了怎么治疗?疱疹很容易跟其他皮肤病混淆该如何鉴别?这些问题往往困扰生殖器疱疹患者。那么国外有没有什么最新的或者最有效的解决办法?为此,柯吴坚博士将基于以上问题,结合在《International Journal of STD & AIDS》杂志上联合发布的,由英国南安普敦医学系Patel教授领衔数十位欧洲各专业领域顶尖教授,共同撰写的最新《欧洲疱疹治疗指南》,为大家提供欧洲发达国家具体解决策略(包括具体服药剂量和疗程、适用人群、最新的超短期治疗方案、耐药的治疗方案等)。

在给出具体解决策略之前,要先分析出现复发的原因:

1、治疗剂量不足(即吃药量过少,远低于控制病毒复发,这种情况是临床最常见的原因);

2、服药不规律(即漏服或服药间隔时间过长,这种情况也很常见);

3、存在导致免疫力低下的诱因(如喝酒、抽烟、熬夜、压力过大等,这种情况不少见);

4、出现其他皮肤病,该皮肤表现与疱疹类似(如:毛囊炎、带状疱疹、湿疹等,虽然不是疱疹,但有时候却可能出现类似疱疹的表现,从而被误认为疱疹复发,这种情况也不少见);

4、出现药物耐药(即抗病毒药物无法治疗疱疹病毒,病毒发生变异,出现了耐药,这种情况很少见,往往见于有免疫力低下如艾滋病、肿瘤等)。



所以,明确原因后才能制定解决方案。以下治疗建议是基于最新欧洲疱疹指南》提出的:

1、针对治疗剂量不足的解决策略

首先需要分清楚每年平均疱疹复发次数,这个非常重要,不但涉及到后续给药方案,还影响到临床疗效:

a)如果每年复发小于6次,最新指南提出了超短期治疗方案(也就是说不需要长期服药)。只需要服1-3天的抗病毒药物即可。具体方案如下:

  • 泛昔洛韦:每次1 g,1天2次,只用1天;或

  • 阿昔洛韦:每次800 mg,1天3次,只用2天;或

  • 伐昔洛韦:每次500 mg,1天2次,只用3天

柯吴坚博士对采用以上治疗方案患者的建议:

  • 患者可以根据手头现有的药物和服药的便利性来选择以上的一种治疗方案,因为平行对照研究证实,以上三种超短期治疗方案的临床疗效相同不存在哪一种疗法优于其他疗法。

  • 既往服药超过五天的治疗方案已经不建议采纳,因为平行对照研究证实,超过五天的疗法并不优于以上三种超短期治疗方案。

  • 服药可有效减少复发性生殖器疱疹的严重程度和持续时间(平均减少1-2天)。

  • 建议在出现疱疹症状的24小时内开始服药,因为这时服药的疗效最佳。

  • 及早治疗可使近三分之一的患者不出现疱疹表现。

  • 为确保患者可以得到及时治疗,建议患者随身携带少量抗病毒药物。

b)如果每年复发大于6次但小于10次,属于频繁复发,那么需要采用疱疹抑制疗法。具体方案如下:

  • 伐昔洛韦:每次500 mg,1天1次,共6个月;

  • 阿昔洛韦:每次400 mg,1天2,共6个月

c)如果每年复发大于10次,属于非常频繁复发,伐昔洛韦的用药剂量需要调整,但阿昔洛韦用药剂量同小于10次者具体方案如下:

  • 伐昔洛韦:每次1000 mg1天1次,共6个月;

  • 阿昔洛韦:每次400 mg,1天2,共6个月

d)但如果采用b和c仍然控制不佳,需要调整阿昔洛韦和伐昔洛韦的服药频率和服药剂量,具体解决方案:

  • 阿昔洛韦:每次400 mg,1天3次,共6个月;或

  • 阿昔洛韦:每次200 mg1天4共6个月;或

  • 伐昔洛韦:每次250 mg,1天2共6个月;或

  • 伐昔洛韦:每次500 mg,1天2共6个月

柯吴坚博士对采用以上治疗方案疱疹患者的建议:

  • 分次服药效果更佳:在服药总剂量相同的情况下,分次服药对复发抑制的疗效优于单次服药。如阿昔洛韦每次200 mg,1天4次的方案可用于阿昔洛韦每次400mg,1天2次治疗无效的患者;伐昔洛韦每次250 mg,1天2次的方案优于伐昔洛韦每次500 mg,1天1次。

  • 长期服药首选阿昔洛韦:对阿昔洛韦的安全性和耐药性数据监测已超过18年。结果表明,长期使用阿昔洛韦不会引起毒素累积或器官损伤,仅在严重肾病患者中需调整治疗剂量。在患者身体其他方面都良好的情况下,可以不用定期进行血液检测。伐昔洛韦:偶尔可出现轻度头痛或恶心的副作用。

  • 抑制疗法无法完全抑制疱疹复发:抑制疗法起效时间通常需要5天。该方法可明显减少疱疹患者的复发次数,但无法达到百分百预防疱疹复发的作用,所以一小部分患者仍偶尔会出现复发症状。但与没有采用抑制疗法者相比,复发症状通常轻微

  • 抑制疗法可以减少性伴侣感染疱疹:2型疱疹感染者、感染后的第一年或频繁复发者更易出现无症状疱疹病毒脱落从而感染性伴侣。除了使用安全套和禁欲外,还可采用病毒抑制疗法来减少疱疹传播。每天500 mg伐昔洛韦或阿昔洛韦每次400 mg、1天/2次的抑制疗法可降低接近50%感染性伴侣的几率,但局部外用抗病毒药物无法减少疱疹传播。

2、为什么服药不规律容易复发?

不同的抗病毒药物的半衰期不同(半衰期的意思是药物在体内减少一半浓度所花的时间,即半衰期长的药物作用时间长,半衰期短的药物作用时间短),因此,这也是为什么有的药物1天只需要服用1次,而有的1天需要服用3次(尤其是半衰期短的阿昔洛韦,减少服药的次数往往会影响其预防复发的疗效)。那么如果在本该服药的时候漏服或服药间隔时间过长,药物发挥不出疗效,这样就会影响治疗效果,从而导致复发。因此规律服药非常重要。

3、为什么不良的生活习惯容易导致疱疹复发或感染疱疹?

  • 压力、负面情绪、抑郁加重疱疹复发:由于疱疹的频繁复发,加上目前疱疹临床无法根治、会传染性伴侣和胎儿等因素,导致很多疱疹感染者心理压力大、失眠甚至抑郁。而这些负面情绪反过来又会加重疱疹的复发,形成恶性循环。早在1989年,美国加州大学的Kemeny博士研究已经证实,持续性高压力、负面情绪、抑郁状态下可以影响患者CD4 +和CD8 +细胞的免疫水平,从而导致疱疹频繁复发,因此研究学者调整好心态对于减少疱疹复发非常重要(Kemeny M E, Cohen F, Zegans L S, et al. Psychological and immunological predictors of genital herpes recurrence[J]. Psychosomatic Medicine, 1989, 51(2): 195-208.)

  • 失眠容易导致疱疹复发:2019年2月,由德国图宾根大学的Stoyan Dimitrov与Luciana Besedovsky领衔的研究团队在《Journal of Experimental Medicine》上发表睡眠对于免疫细胞(T细胞)的影响。T细胞是免疫细胞家族中的具有清除病原体的细胞,对人体免疫反应至关重要。当T细胞识别到特定目标时,比如被病毒感染的细胞,它们就会激活,并将其杀死。部分T细胞被称为记忆T细胞,负责存储机体先前所遇抗原的信息,例如病毒的类型。由于记忆T细胞的存在,若同种病毒再次进入内体,免疫系统的激活速度就会比之前快得多,清除也更迅速。研究人员在实验过程中对比了正常睡眠和整夜不睡的健康志愿者体内T细胞的活性。结果表明,正常睡眠的人T细胞激活整合素的水平更高,证实睡眠对T细胞整合素激活的有益影响与Gαs-偶联受体活性减少有关。该研究解释了睡眠如何通过提高免疫细胞的活性,从而对抗感染,以及长期压力等情况如何导致身体更容易生病的发病机理。

  • 饮酒者更容易感染疱疹:俗话说酒后乱性,但饮酒是否真的容易感染疱疹?为了回答这个问题,来自美国哈佛大学的Rosenberg Molly对南非2533名在校青年女学生进行行为学研究,发现:饮酒者的性伴数、无保护性行为和性交易行为明显多于不饮酒者,以上行为直接导致感染2型疱疹和艾滋病的几率远高于不饮酒者Rosenberg M , Pettifor A , Van Rie A , et al. The Relationship between Alcohol Outlets, HIV Risk Behavior, and HSV-2 Infection among South African Young Women: A Cross-Sectional Study[J]. Plos One, 2015, 10(5):e0125510.)。

  • 其他影响因素:Thomas L Cherpes对匹兹堡的1207名18至30岁的女性研究发现吸烟、阴道冲洗、与无包皮环切的男性发生性行为、阴道炎同样会增加2型感染风险Cherpes T L , Meyn L A , Krohn M A , et al. Risk factors for infection with Herpes simplex virus type 2: role of smoking, douching, uncircumcised males, and vaginal flora[J]. Sex Transm Dis, 2003, 30(5):405-410.

4、其他类似疱疹表现的皮肤病如何鉴别?

毛囊炎、带状疱疹、湿疹、念珠菌感染、传染性软疣、硬下疳等如果发生在生殖器部位,有些时候是需要跟生殖器疱疹进行鉴别的。在这跟大家分享一些鉴别的小窍门(因为网站要求不能放生殖器图片,所以很多图片只是生殖器部位的局部截图因此清晰度受到影响):

a)毛囊炎:往往单个出现的小丘疹,中间常常有一跟毛是它的特点,而且出现的是黄色的脓疱而不像疱疹那样的水疱;

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b)带状疱疹:出现在肛门生殖器区域的半边,不会超过对侧是它的一个特点,同时疼痛、水疱的表现更严重,影响的面积也更大;

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c)湿疹:容易反复发作、水疱渗出,但湿疹的特点是对称(左右都有),瘙痒为主(疱疹有时也痒,但仍然以疼痛为主);

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d)念珠菌感染:也很容易出现糜烂,但其以瘙痒为主,男性以包皮垢增多、女性以豆腐渣样白带为其特点;

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e)传染性软疣:也是一种病毒感染,也出现多个小丘疹,早期确实有点类似疱疹。但这个疾病往往不疼不痒,散发而不群集,丘疹中间有个像肚脐眼一样的凹陷是它的特点;

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f)硬下疳:梅毒引起的硬下疳早期也会出现糜烂,但摸起来感觉像鼻尖样硬、不痛是它与疱疹的鉴别点。

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5、疱疹耐药的解决策略:

对于没有合并艾滋、肿瘤的疱疹患者,临床上很少出现耐药问题。而对于同时伴有艾滋或肿瘤的患者则更容易出现耐药。一些前瞻性研究中发现,约5-7%HIV感染者的疱疹皮损中可分离出阿昔洛韦耐药株。具体用药策略如下:

1)局部治疗方案:

1%膦甲酸钠乳膏(国内能买到的是浓度为3%的膦甲酸钠乳膏,一日3~4次,连用5日为一疗程);或

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替代方案:

咪喹莫特乳膏,目前国内可买到进口或国产的5%咪喹莫特(每周3次),国外可以买到3.75%咪喹莫特乳膏(每天1次),睡前使用,6-8小时后清水洗掉;或



5%国产咪喹莫特

5%国产咪喹莫特

屏幕快照 2019-01-08 上午11.10.24.png

3.75%进口咪喹莫特


2)以上方案无效者,需要系统给药:

膦甲酸钠,每公斤体重40mg,8小时静滴1次,至少2周;

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西多福韦,每公斤体重5mg/,每周静滴1次,同时口服丙磺舒,一次0.5g,一日4次,至少2周。

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柯吴坚博士对耐药疱疹患者的个人建议:

  • 疱疹病毒耐药的判断标准用药3-5天后仍有新的疱疹出现,同时排除因为药物剂量不足、服药不规律及其他容易误诊为疱疹的皮肤病才能做出临床诊断。然而真正确诊是否耐药是要通过疱疹病毒培养及药敏来明确。目前国内只有部分实验室(比如我们医院的临床研究中心)可以做疱疹病毒的细胞培养,但该检测仅限于科研而不用于临床诊断。

  • 药物副作用:现有静脉给药治疗方案的副作用大,需要每2周抽血监测药物副作用。

  • 用药疗程:对于局部治疗无效的耐药严重患者,需要静脉输液治疗,用药疗程一定要足。要用到疱疹症状缓解为止,这往往至少要连续用药2周。

  • 交叉耐药:对阿昔洛韦耐药者往往对伐昔洛韦也耐药。

  • 耐药分为部分耐药和完全耐药:如果部分耐药可以通过提高抗病毒药物剂量来解决,但完全耐药则剂量再大也无效,只能采用以上的静脉给药方案。


小结:

  • 复发性生殖器疱疹属于自限性疾病(也就是会自己好起来的疾病),大多数患者症状轻微。不建议超过5天的治疗方案,而建议采用超短期口服抗病毒治疗药物

  • 如果症状非常轻微,不影响工作生活者,则建议单纯采取局部治疗(如外用凡士林乳膏保护创面、用生理盐水清洗伤口避免继发感染等)。

  • 疱疹频繁复发每年超过6次,可以考虑采用疱疹抑制疗法。

  • 正确且合理的选用抗病毒、规律服药是减少复发的关键。

  • 避免压力过大、饮酒、抽烟可以减少疱疹复发。

  • 很多发生在生殖器部位的皮肤病很容易误诊为疱疹,因此早期及时正规医院就诊可以避免滥用抗病毒药物。

  • 疱疹病毒耐药问题越来越多,严重者需要静脉治疗。



柯吴坚博士也将该疱疹诊疗解读2019年发表在中国皮肤性病学杂志》

http://pfxbxzz.paperopen.com/oa/DArticle.aspx?type=view&id=201901024

本文系柯吴坚博士根据最新《欧洲疱疹治疗指南》进行编译,并授权好大夫在线(kewujian.haodf.com)发布,转载请注明出处,谢谢。



本文是柯吴坚版权所有,未经授权请勿转载。
本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2018-03-12