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柯吴坚
柯吴坚 副主任医师
南方医科大学皮肤病医院 皮肤科

2017欧洲疱疹指南解读——HSV/HIV共感染诊疗策略

本文系柯吴坚博士根据2017欧洲疱疹指南进行编译,并授权好大夫在线(kewujian.haodf.com)发布,欢迎转载。南方医科大学皮肤病医院皮肤科柯吴坚

人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者(people with HIV,PWHIV)如同时伴生殖器疱疹(genital herpes,GH),则可能出现顽固性GH,增加治疗难度。此外PWHIV与HIV阴性者相比,更容易出现耐阿昔洛韦菌株。如何对PWHIV的GH采取治疗?为此英国南安普敦医学系Patel教授领衔数十位欧洲各专业领域顶尖教授,于2017年12月在国际性病和艾滋病杂志上联合发布《2017年欧洲生殖器疱疹治疗指南》。该指南基于循证医学证据,为我们提供翔实的治疗策略。基于我国PWHIV的GH防治工作需要,柯吴坚博士对此章节做一解读。

1概述

在流行病学上,单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus,HSV)与HIV感染存在协同作用。HSV感染会激活HIV的复制,并可能促进HIV向其性伴侣的传播。使用伐昔洛韦对HSV-2进行抑制性治疗,可以减少未服用抗HIV药物女性生殖器部位HIV病毒脱落。HSV-2的流行和发病都会增加HIV感染风险。GH自然史在未经治疗的HIV感染者(untreated people with HIV,UPWHIV)和HIV阴性个体之间存在显著差异,HIV免疫抑制程度是激活GH最重要的危险因素。用于治疗HIV阴性GH的标准抗病毒药物,对于UPWHIV同样有效。但HIV合并感染者更容易产生针对HSV耐药性,并导致GH治疗失败。多项研究显示,现有的抗疱疹病毒抑制疗法并不会减少HIV感染的获得或传播。因此不推荐采用该疗法来治疗或减少HIV感染或传播。大部分关于PWHIV的GH治疗的研究数据来自联合抗逆转录病毒疗法(combination antiretroviral therapy,CAT)之前。早期流行病学的前瞻性研究显示,PWHIV临床症状更持久和严重。GH(包括慢性侵蚀性病变)可能作为免疫重建炎症综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS)的一种表现形式,出现在CAT后。即使不存在耐药,在不增加抗病毒药物的情况下,HSV伴IRIS可能对前期有效的抗疱疹病毒疗法没有反应。尽管治疗困难,但外用西多福韦可能对此有效。

2GH首次发作

由于绝大部分PWHIV都伴有血清HSV-1和HSV-2抗体阳性,导致试验设计困难。因此,目前尚缺乏PWHIV的GH首次发作的抗病毒治疗研究数据。针对PWHIV的案例研究显示,生殖器HSV感染可能出现更长久且不典型的临床表现。如果PWHIV皮肤的免疫没有清除HSV,那么患者可能会出现全身症状,并最终形成慢性皮损。UPWHIV原发性GH症状将更严重、病程更长,肛门生殖器区域可出现进行性、多灶性皮肤粘膜病变,甚至出现严重危及生命的系统性并发症(如暴发性肝炎肺气肿、神经系统疾病和播散性感染)。在缺乏临床数据的情况下,大多权威指南建议对PWHIV的GH初发感染的治疗采用数倍标准治疗方案。但对于CD4细胞总数正常的PWHIV,可能并不需要数倍治疗方案。对于晚期PWHIV:1)应考虑给予双倍标准抗病毒剂量治疗;2)如果在第3-5天仍有新的皮疹继续形成,应考虑给予更高的抗病毒剂量。建议及早对PWHIV治疗。如果PWHIV在治疗第3-5天后仍形成新的皮疹,应行病毒分离培养和药敏试验,同时HSV治疗剂量也应增加。

PWHIV的GH初发治疗推荐剂量和疗程:

阿昔洛韦400 mg/次,5次/d,7-10天;或

伐昔洛韦500-1000 mg/次,2次/d,10天;或

泛昔洛韦250-500 mg/次,3次/d,10天。

全部治疗方案应至少持续十天,或者直到所有病变愈合为止(通常会超过十天)。如果出现爆发性GH,则静脉内注射阿昔洛韦,每8小时5-10 mg/kg,持续2-7天或直到临床症状改善,随后给予口服抗病毒药物治疗,总治疗过程至少持续10天。

3复发性GH

PWHIV(尤其是CD4细胞数<50个/mm3)更易频繁出现GH临床和亚临床复发,并可导致持续进展的肛门生殖器粘膜皮损。这些皮疹缺乏特异性,可出现较大、较深和肥厚性病变。采用CAT来控制HIV复制对于复发性GH的治疗至关重要。高效抗逆转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy,HAART)可减少临床GH复发频率,但对无症状HSV脱落的疗效不佳。

3.1发作期疗法

对于大部分PWHIV采用五天疗程治疗GH已足够。但对于晚期PWHIV可能需要将标准剂量加倍,并持续治疗5天以上。值得注意的是,晚期PWHIV中有13-17%的病人在接受为期七天的治疗后,会出现新的皮损。一项针对泛昔洛韦研究证实,对于CD4细胞数>500个/mm3PWHIV,采用短期治疗可能已足够。因此,在没有免疫缺陷的患者中,采用标准剂量抗病毒药物是足够的。在临床中应谨慎使用极短期疗程,因为这些治疗方案在免疫功能不全患者中尚未得到充分评估。

GH发作期治疗方案:

阿昔洛韦400 mg/次,3次/d,连续3-5天;或

阿昔洛韦200 mg/次,5次/d;或

伐昔洛韦500 mg/次,2次/d;或

泛昔洛韦125 mg/次,2次/d;

持续5天。

3.2 GH频繁复发的抑制疗法

使用抑制性抗病毒方法治疗GH在HIV阴性患者中的疗效优于PWHIV。阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦的疗效都经过临床验证。阿昔洛韦标准抑制疗法的疗效确切。每天两次、每次500 mg伐昔洛韦优于每日一次1000 mg给药。尚未在PWHIV中评估伐昔洛韦每日一次500 mg的疗效。目前仅有高剂量泛昔洛韦短期疗程的试验数据。对能够充分抑制HIV复制且CD4细胞数高的PWHIV,在GH治疗中建议采用间歇性抑制疗法。UPWHIV如果GH发作频率较低,可采用发作期治疗方案。对于停止抑制疗法治疗的患者,如果GH仍然继续复发,需要重新开始抑制疗法。

PWHIV口服抗HSV药物的安全性已得到大量人体试验数据证实。在HAART时期前,有两项研究针对高剂量阿昔洛韦(400 mg/次、4次/d)安全性进行评估。近年来,更多研究则采用标准治疗方案对其安全进行评估。近期有大量结果表明,与HIV阴性患者相比,采用阿昔洛韦和伐昔洛韦的抑制疗法(使用标准剂量的口服阿昔洛韦,1g/次、1次/d或500mg/次、2次/d的伐昔洛韦),对PWHIV几乎没有不良反应和毒性产生。对伐昔洛韦的研究重点是观察其抑制GH复发的价值。在PWHIV、免疫抑制以及骨髓移植患者中往往采用高剂量伐昔洛韦(2g/次、4次/d),然而高剂量伐昔洛韦(每日8 g)与微血管病性溶血-尿毒症综合征相关。

推荐用于每日抑制治疗的药物:

阿昔洛韦400 mg/次,2-3次/d;或

伐昔洛韦500 mg/次,2次/d。

如果以上治疗方案不能充分控制症状,首选方案是加倍治疗剂量。如果之后仍然不能控制症状,可尝试口服泛昔洛韦500 mg/次、2次/d。

3.3采用HSV抑制疗法来延缓HIV进展

PWHIV进行HIV病毒载量检测时发现,使用抑制性抗HSV治疗方案(如阿昔洛韦或伐昔洛韦),可以降低患者血液中HIV病毒水平,但该机制目前尚未完全明确。提示,该治疗策略将影响HIV的进程,特别是无法使用HAART的PWHIV个体。针对早期PWHIV(即尚未采用HAART,且CD4超过250个/mm3)的大量随机对照研究显示,采用标准剂量阿昔洛韦(400mg/次、2次/d)的抑制疗法将使PWHIV的CD4细胞数维持在250个/mm3以上,因此使得治疗组两年内HAART需求减少了16%。然而,在应用HAART的患者中,使用抑制性抗病毒药物是否存在好处,目前尚不清楚。

4顽固性GH治疗方案

虽然GH引起的临床难治性皮损并不常见,但在严重免疫缺陷患者(如晚期PWHIV、CAT后IRIS等)却是一个非常棘手的治疗难题。对耐药性GH的PWHIV,通常首选膦甲酸或西多福韦进行系统性治疗。证据表明,在后续复发治疗中,采用阿昔洛韦联合西多福韦治疗,可能会减少西多福韦耐药菌株的形成。然而在前瞻性对照试验中尚未明确这些药物治疗的有效性、安全性和持久性。

在一些前瞻性研究中发现,约5-7%PWHIV的GH皮损中可分离出阿昔洛韦耐药株。如果分离到的HSV需要浓度>1-3mg/L的阿昔洛韦才能抑制,则表明为阿昔洛韦耐药。阿昔洛韦耐药常由HSV胸苷激酶(thymidine kinase,TK)基因编码突变,导致TK对阿昔洛韦粘附力降低或无法合成。TK主要作用于阿昔洛韦初始磷酸化成活化形式。TK缺陷型HSV株对免疫功能正常患者的致病性低,但在严重免疫缺陷的患者中可引起严重的局部和全身性症状。TK缺陷型菌HSV株不容易出现潜伏感染,因此临床潜伏的GH常由阿昔洛韦敏感的HSV株引起。对部分耐药的HSV株可以采用静脉注射高剂量阿昔洛韦和其他核苷类似物。对阿昔洛韦完全耐药的菌株也会对伐昔洛韦和更昔洛韦产生耐药性,大部分对泛昔洛韦产生耐药性。膦甲酸和西多福韦对TK缺陷型HSV株治疗有效,因为二者不依赖于TK,而通过抑制病毒DNA聚合酶发挥作用。

HSV治疗中,抗病毒药物耐药性检测的作用有限,因此在临床上常以抗病毒药物的治疗反应作为治疗参考。若怀疑出现临床耐药,应向病毒专家咨询治疗方案、药物剂量和治疗持续时间。

5性伴管理

目前PWHIV的性伴通知处理程序还未完善。基于其个人意愿,可向其性伴侣提供咨询帮助。向PWHIV性伴侣提供咨询时应注意以下几点:1)推荐使用避孕套,特别是可能存在性传播感染时;2)即使患者在进行抑制性抗HSV治疗也应建议使用避孕套;3)无症状病毒脱落在HSV传播中起着重要作用,因此选择性禁欲(即出现GH症状或表现才禁欲)并不是控制HSV传播的有效策略;4)对未感染或无症状的性伴侣可采用型特异性HSV抗体检测法进行血液学检测;5)咨询后,高达50%的无症状HSV-2阳性的女性患者可以学会识别GH复发;6)通过抑制性抗HSV治疗或使用安全套可以减少HSV传播。

参考文献

Rajul P,Oliver K,Emily C,et al.2017 European guidelines for the management of genital herpes[J].International Journal of STD&AIDS,2017,28(14):1366-1379.

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