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刘敏
刘敏 副主任医师
上海交通大学医学院附属同仁医院 泌尿外科

[转]转移性肾癌的治疗

本文作者:洪鹏 刘茁 刘承 田晓军 王国良 张树栋 马潞林上海交通大学医学院附属同仁医院泌尿外科刘敏

本文来源:《中华泌尿外科杂志》,2020年,第6期第41卷,474-476页.


肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是一种常见的泌尿系肿瘤,占成人恶性肿瘤的2%-3%,其中肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)是最常见的病理类型[1]。RCC的病程隐匿,20%~30%的患者初诊时已发生转移[2]。转移性肾癌(metastatic renal cell carcinoma,mRCC)的预后较差,其中位生存期仅为13个月,且5年生存率不足10%[3]。随着分子生物学的发展,mRCC的治疗经历了细胞因子治疗、靶向分子治疗、免疫治疗的变化。本文回顾既往研究,对mRCC的治疗现状及进展进行总结探讨。


减瘤性肾切除术

减瘤性肾切除术可减轻肿瘤负荷、改善局部症状,提高患者对全身治疗的耐受性。既往研究结果显示,减瘤性肾切除术联合干扰素α(interferon-α,IFN-α)治疗较单纯IFN-α治疗延长5.8个月的总生存期[4]。在细胞因子时代,减瘤性肾切除术曾是mRCC的首选治疗。多项回顾性研究结果也显示减瘤性肾切除术能使患者在总生存时间上获益[5]。近年来,有研究结果显示减瘤性肾切除术联合靶向治疗与单独靶向治疗相比无明显优势[6]


欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology,EAU)指南指出减瘤性肾切除术适用于体能状态良好;原发灶较大但转移负荷低;伴有肉瘤样分化的mRCC患者。总之,减瘤性肾切除术是安全、可行的,但其会对患者造成一定的打击,应结合具体情况选择手术治疗。


细胞因子治疗

研究结果证实多种细胞因子均有治疗RCC的作用,但只有白细胞介素-2(Interleukin-2,IL-2)和IFN-α具有稳定疗效,其客观反应率可达15%[7]


美国国家综合癌症组织(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)和EAU曾推荐细胞因子为晚期RCC的一线治疗药物。但细胞因子的疗效与剂量存在正相关性,且剂量的增加又会伴随着毒副作用的增加,使用时应慎重决定用量。


靶向分子治疗

75%~80%的RCC中存在希佩尔-林道(Von Hippel-Lindau,VHL)基因的异常,其会导致血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor,PDGF)、转化生长因子-α等靶基因过度表达,从而使其受体酪氨酸激酶异常表达,促进肿瘤的生长和相关血管的生成[8]。此外,部分RCC中存在PTEN抑制基因的失活,导致磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/雷帕霉素机能靶蛋白(mammalian/mechanistic target of rapamycin,mTOR)信号传导通路过度激活,进而影响肿瘤的生长。


目前的靶向治疗主要作用于VEGF通路和mTOR通路[9]。根据作用机制分为3类,即酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)、mTOR抑制剂和VEGF抑制剂。


1.TKI:

TKI主要作用于VEGF受体(VEGF receptor,VEGFR)的细胞内结构,从而阻止VEGF与VEGFR相结合,抑制肿瘤的生长和肿瘤血管的生成。

舒尼替尼是一种口服多靶点TKI,作用于VEGFR、PDGF受体(PDGF receptor,PDGFR)和Fms样酪氨酸激酶3等。一项多中心随机对照Ⅲ期临床试验结果显示,相对于IFN-α,舒尼替尼治疗的mRCC患者在总生存期、无进展生存期和客观缓解率上获益明显[10]。国内针对舒尼替尼的Ⅳ期临床试验结果也证实了其优势。舒尼替尼已被2019年NCCN指南推荐为复发或不可手术的Ⅳ期RCC患者的一线用药。但我们在临床运用中发现其标准方案的不良反应率较高,部分患者甚至因严重的不良反应而减药或停药。因此,运用舒尼替尼时,应制订个体化治疗方案。


培唑帕尼是一种口服的多靶点TKI,其特异性和结合率较高,主要作用于VEGFR和PDGFR。与IFN-α相比,其反应率更高、无进展生存期更长[11]。一项针对mRCC的多中心Ⅲ期临床对照试验结果显示,培唑帕尼和舒尼替尼在总生存期、无进展生存期和客观缓解率方面均无明显差异,但培唑帕尼在安全性和耐受性方面存在明显优势[12]。因此,培唑帕尼被EAU和NCCN指南推荐为mRCC治疗的一线药物。此外,NCCN还推荐培唑帕尼用于治疗细胞因子治疗或其他TKI治疗后病情进展的患者,本中心更多地将培唑帕尼用于治疗其他TKI治疗后病情进展的患者。


阿昔替尼是一种多靶点TKI,可高度选择性地作用于VEGFR。Motzer等[13]的研究将已接受过治疗的mRCC患者分成两组,分别使用阿昔替尼和索拉非尼治疗,结果显示阿昔替尼组的无进展生存期相对较长。2015年NCCN指南推荐阿昔替尼为mRCC的一线用药。相对其他靶向药物,阿昔替尼停药2~3 d即可行手术。本中心常用阿昔替尼作为新辅助药物,发现其缩小肿瘤体积的作用明显,且作用多表现为缩小瘤栓的周径,而不是降低瘤栓的分级。


索拉非尼是一种多靶点TKI,作用于VEGFR、PDGFR和成纤维细胞生长因子受体-1。

索拉非尼作为第1种获批治疗mRCC的靶向药物,已被证实在改善总生存期及无进展生存期方面的优势[14]。一项Ⅱ期临床试验对比索拉非尼和IFN-α后发现,索拉非尼在缩小肿瘤体积和不良反应上存在优势,但生存优势不明显[15]。此外,索拉非尼的中位生存期和无进展生存期均较舒尼替尼短。目前,索拉非尼仍未被EAU和NCCN推荐为mRCC治疗的一线用药。


卡博替尼是一种多靶点TKI,作用于VEGFR等。一项针对一线靶向治疗失败患者的随机对照Ⅲ期临床试验结果显示,卡博替尼相对依维莫司能获得更好的无进展生存期和总生存期[16]。Wallis等[17]的荟萃分析结果证明卡博替尼可改善患者的无进展生存期。目前,卡博替尼被NCCN推荐为mRCC治疗的首选二线药物。


2.mTOR抑制剂:

mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,受抑癌基因PTEN调控,与细胞增殖、凋亡及血管生成等相关。研究结果显示,ccRCC中mTOR通路的多个成分发生了改变,且mTOR抑制剂具有抑癌作用[18]。目前西罗莫司和依维莫司已用于mRCC的治疗。


依维莫司为口服的mTOR抑制剂,可与细胞中的FK506结合蛋白12形成复合物从而发挥作用,主要作为TKI等治疗失败后的二线治疗。Motzer等[19]的一项Ⅱ期临床随机对照试验结果显示对于初治mRCC患者依维莫司的无进展生存期较舒尼替尼短,其Ⅲ期临床对照试验结果显示依维莫司在延长TKI治疗失败后mRCC患者的无进展生存期方面获益[20]。本中心1例结节性硬化病伴双侧RCC患者,经依维莫司治疗3个月后右肾6.0 cm肿瘤缩小至4.0 cm,然后行肾部分切除术,继续用药2个月,左肾3.5 cm肿瘤缩小至0.9 cm,行肾部分切除术,患者术后规律复查,未见复发或转移。


西罗莫司静脉给药后与相关蛋白结合形成复合物并结合至mTOR的相关结构域,从而发挥作用。

Hudes等[21]进行了一项西罗莫司、IFN-α、西罗莫司联合IFN-α的Ⅲ期临床随机对照试验,入组纪念斯隆凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,MSKCC)分级高危mRCC患者,结果显示西罗莫司在总生存期和中位无进展生存期上获益明显,此外亚组分析结果显示西罗莫司可改善非ccRCC患者的生存,其在无进展生存期上的获益甚至超过ccRCC患者。西罗莫司已被NCCN推荐为MSKCC预后高危mRCC患者的一线用药。


3.VEGF抑制剂:

VEGF抑制剂直接结合循环中的VEGF,阻止其与VEGFR结合,从而达到治疗目的。贝伐单抗是一种人源化抗VEGF单克隆抗体,发挥VEGF抑制剂作用。Ⅲ期临床试验结果显示,贝伐单抗联合IFN-α治疗较单纯IFN-α治疗在无进展生存期和客观缓解率上获益明显[10]。但联合治疗毒性较大部分患者不能耐受,临床运用较少。


免疫治疗

近年来,随着免疫治疗的发展,其也逐渐成为RCC治疗的新方向。目前,程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)单抗和细胞毒性淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)单抗等是比较具有代表性的免疫检查点抑制剂。


1.PD-1单抗:

PD-1是一种B7/CD28家族的免疫受体分子,主要表达在T细胞表面,可与程序性死亡配体1(programmed death ligand,PD-L1)结合,从而抑制T细胞活化,导致T细胞的凋亡。若阻断二者的结合,T细胞可恢复抗肿瘤效应。纳武单抗和阿特珠单抗是目前的代表药。


纳武单抗是人源化的IgG4单克隆抗体。一项针对TKI治疗失败后的mRCC患者的Ⅲ期临床随机对照试验结果显示,与依维莫司相比纳武单抗在总生存期和客观缓解率上具有优势[22]。目前,纳武单抗已被美国食品和药品监督管理局批准作为mRCC抗血管生成治疗失败后的二线治疗。阿特珠单抗是人源化IgG1单克隆抗体,Ⅰ期临床试验结果显示其客观缓解率为15%,1年和2年生存率分别为81%和58%[23]


2.CTLA-4单抗:

CTLA-4是表达于活化的T细胞表面的负调节蛋白,可与T细胞表面共刺激分子CD28竞争B7分子配体的结合位点,阻断T细胞的活化,并抑制其免疫反应。CTLA-4单抗与CTLA-4结合,可恢复T细胞的免疫效应。常见的药物有伊匹单抗和曲美木单抗。一项针对伊匹单抗的Ⅱ期临床试验结果显示,高剂量的伊匹单抗可以获得较高的客观缓解率,且可使IL-2治疗无效的患者获益[24]


展望

mRCC的治疗方法随着分子生物学的发展不断地发生着变化。相比早期的细胞因子治疗,靶向分子治疗具有更好的生存获益,目前被作为mRCC的一线治疗,但其存在耐药性问题,免疫治疗的出现恰好解决了这一问题。在mRCC治疗上,医生应该在临床指南的指导下结合患者的具体情况确定个体化治疗方案,以期提高疗效、减少不良反应。


近年来,很多临床试验开始研究靶向治疗联合免疫检查点抑制剂治疗的有效性和安全性,这可能为mRCC的治疗提供新的方案。随着治疗选择的增多,如何选择合适的治疗方案,寻找治疗中的生物预测标志物将是未来研究的重点。此外,目前的靶向治疗主要是针对ccRCC患者,进一步研究非ccRCC的发病机制,为其提供合适的治疗方案也将是未来研究的重点。



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