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康静波 三甲
康静波 主任医师
北京301医院第六医学中心 肿瘤诊疗中心

立体定向放疗配合热疗及增敏剂治疗复发软组织肉瘤疗效观察

评估体部伽玛刀配合热疗及增敏剂治疗复发及转移性软组织肉瘤的疗效与安全性。

方法:选取自2012年1月至2014年3月中国人民解放军海军总医院肿瘤诊疗中心收治的63例复发及转移软组织肉瘤患者。采用立体定向体部伽玛射线放射治疗系统(体部伽玛刀)治疗,处方等剂量线采用55%~70%等剂量线包绕计划靶区;单次剂量4~5.5 Gy/次,治疗10~13次,总放射剂量44~55 Gy。所有患者均给予放射增敏剂治疗,增敏剂使用注射用甘氨双唑钠,每次1.00~1.50 g静脉滴注,隔日1次,伽玛刀治疗前0~3 h给药,共5~6次。30例患者配合热疗,自伽玛刀治疗后开始,每次1 h,每周2次,共6次,每次热疗在伽玛刀治疗后4 h内进行。结果:治疗后3个月总有效率为77.7%;伽玛刀联合增敏组的1、2年局部控制率分别为78.8%和63.6%,1、2年生存率分别为75.7%和63.6%;伽玛刀联合增敏及热疗组的1、2年局部控制率分别为83.6%和70.0%,1、2年生存率分别为80.0%和63.3%;随访期内未见严重放射性并发症。结论:对复发性软组织肉瘤采用伽玛刀配合热疗及增敏剂进行治疗是较有效的局部治疗方式。北京301医院第六医学中心肿瘤诊疗中心康静波

形性肉瘤是一种起源于间叶细胞的较少见的异质性肿瘤,约占成人肿瘤的1%。主要分为两类:骨软组织肉瘤,软组织肉瘤较骨肉瘤更常见[1-2]。约50%的肉瘤患者不可避免地发生转移,而肺是最常见的转移器官[3]。手术切除目前是骨与软组织肉瘤患者的标准治疗。

伽玛刀治疗是立体定向放射治疗的一种特殊形式,其采用旋转聚焦原理,使安装于旋转式源体上的30个60Co放射源围绕病灶中心做锥面旋转聚焦运动,以非共面方式从不同方向穿射正常组织而将焦点聚焦至肿瘤。此技术提高了PTV的精确性和高剂量分布,降低了PTV(计划靶区)周围正常组织的照射剂量,使患者在接受治疗肿瘤的同时避免受照范围过大。立体定向放疗(stereotactic body radiation thera⁃py,SBRT)大分割的放疗方式改变了既往放射生物学的观念,增加了肿瘤的控制率[4]。近年来,国内外报道一些SBRT治疗骨与软组织肉瘤复发转移的经验[5-9]。然而,所有研究均是回顾性研究,大多数病例数<30例,且多是仅采用SBRT。对于此类患者SBRT的疗效,联合应用热疗、化疗、靶向治疗等数据证据缺乏。基于此,本研究通过回顾性研究评价伽玛刀配合热疗及增敏剂治疗复发及转移性软组织肉瘤的疗效与安全性。

1材料与方法

1.1病例资料

选取自2012年1月至2014年3月中国人民解放军海军总医院收治的软组织肉瘤63例。其中男性40例,女性23例,年龄14~65岁,中位年龄43.4岁。所有患者在接受伽玛刀治疗时KPS评分均≥70分。KPS评分在70~90分(平均评分为78.8分),初次诊断时间与发现复发转移时间间隔11.4(0~40)个月。组织学类型:滑膜肉瘤19例,纤维肉瘤15例,脂肪肉瘤14例,平滑肌肉瘤10例,尤文氏肉瘤3例,多未分化肉瘤2例;肿瘤最大径≤5 cm者35例,5~10 cm者20例,≥10 cm者8例。均为术后残存、复发或和转移,其中盆腔或盆壁术后残存或复发15例(其中6例曾行术后放疗50~60 Gy,距本次治疗1年上),腹膜后或腹腔术后残存或复发12例,胸壁术后残存或复发10例(其中4例曾行50~60 Gy放疗,距本次治疗1年以上),术后转移26例(转移部位:肺14例,胸壁4例,肝2例,腹膜后或腹腔4例,盆腔及盆壁2例),其中肺转移病灶均为转移灶≥3个为4例,肺转移灶<3个为10例,腹腔2例转移灶2个,胸壁、肝、盆腔均为单发转移。

1.2方法

1.2.1伽玛刀治疗及增敏剂应用方法采用设备为OUR-QGD型立体定向体部伽玛射线放射治疗系统。患者平卧于三维立体定向体架中,体架内置负压袋,抽真空成型固定躯体,螺旋CT 3~5 mm层距扫描病变区域,记录N型尺值、重复定位尺值及患者体表标记点的X、Y、Z坐标参数并仔细核准后,将获得的图像资料和相关数据输入治疗计划系统,进行三维立体重建,勾画肿瘤靶区、临床靶区和计划靶靶区,并对靶区排布靶点,根据临床需要对剂量分布进行调整及优化;处方等剂量线采用55%~70%等剂量包绕计划靶区;单次剂量4~5.5 Gy,10~13次,总放射剂量44~55 Gy。根据患者情况采取每日或隔日治疗。所有患者均给予放射增敏剂治疗,增敏剂使用注射用甘氨双唑钠(CMNa),每次1.00~1.50 g静脉滴注,隔日1次,伽玛刀治疗前0~3 h给药,共5~6次。

1.2.2热疗方法30例患者配合热疗。热疗采用长

春迈达公司生产的内生场Ⅱ型机。该热疗机采用两组电磁波频率为40.68 MHZ、35.70 MHZ、单机最大输出功率1 200 W的高频源组成输出电极,加热深度可达20 cm以上,具有八点测温仪、一针多点测温传感器,采取耳道、肛门、食道等测温,即无创测温,测温系统误差±0.20℃;每周2次,共6次,每次治疗在伽玛刀治疗后4 h内进行,每次治疗维持温度41.5~44.50℃1 h,由技师实时监测患者耐受情况,及时更换冰袋和纱布。

1.2.3评价标准采用实体瘤疗效评价标准(RE⁃CIST):瘤体最长径总和,全部病灶消失维持4周为完全缓解(CR);缩小超过30%维持4周为部分缓解(PR);增加20%为疾病进展(PD)PR或PD为病情稳定(SD)。治疗观察指标:近期疗效情稳定(SD)。治疗观察指标:近期疗效为有效率(CR+PR/患者总数)、临床获益率(CR+PR+SD/患者总数);远期疗效为1年生存率及局部控制率、2年生存率及局部控制率。患者伽玛刀治疗后3个月做增强CT/MRI复查评价近期疗效,并采用肿瘤放射治疗协作组(radiation therapy oncology group,RTOG)急性放射损伤分级标准及RTOG/EORTC晚期放射损伤分级标准评价放射反应。

1.2.4随访自伽玛刀治疗结束开始,截止至2016年7月15日,伽马刀治疗结束后1周、3个月时随访,以后每隔3个月随访1次,随访率100%。

1.3统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析,生存率采用Kaplan Meier法计算、经Log-Rank检验,计数资料用率表示。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1病灶缓解及有效率

结束治疗后3个月复查CT或MRI,影像学结果见表1,治疗后3个月总的有效率为77.7%;伽玛刀配合增敏组的有效率为69.7%,伽玛刀配合增敏及热疗组的有效率为86.6%,两组比较差异无统计学意义(χ2=1.73,P=0.187)。

2.2局部控制率及生存率

伽玛刀配合增敏组的1、2年局部控制率分别为

78.8%(26/33)、63.6%(21/33),1、2年生存率分别为75.8%(25/33)、63.6%(21/33);伽玛刀配合增敏及热疗组的1、2年局部控制率分别为83.3%(25/30)、70.0%(21/30),1、2年生存率分别为80.0%(24/30)、63.3%(19/30);生存曲线见图1(P=0.176)。图2示1例33岁男性患者多形性未分化软组织肉瘤术后复发采用伽马刀配合热疗及增敏剂治疗后,疗效评价达CR,3年后疗效评价仍为CR。

2.3不良反应

伽玛刀治疗复发及转移性软组织肉瘤的安全性较高,随访过程中早期及晚期未见3级以上的不良反应,多数患者治疗过程中表现为轻度乏力、纳差等,急性骨髓抑制Ⅰ~Ⅱ级发生率19%,3例肺转移患者伽马刀治疗过程中轻微咳血,经对症处理后自然好转;2例肺转移患者治疗后出现Ⅱ级放射性肺炎,对症处理后未影响日常生活,盆腔及腹膜后转移的患者中,13例发生轻度腹泻,其中8例为再程放疗患者,2例重度腹泻,其中1例为再程放疗患者,对症支持治疗可缓解,并按时完成伽马刀治疗。

3讨论

外科手术是治疗软组织肉瘤最有效的方法,也是目前绝大多数软组织肉瘤唯一的治愈措施,而放射治疗对软组织肉瘤术后复发的治疗效果起重要作用,已有许多随机临床研究证实软组织肉瘤术后放疗价值[10-12]。另外在软组织肉瘤的治疗中,术前放疗的地位也在不断提升,许多研究中心相较于术后放疗更倾向于术前放疗,然而术前放疗的最大不良反应为伤口不愈合等并发症[13-14]。

SBRT在治疗骨与软组织肉瘤肺转移方面,Soyfer等[7]详细分析了22例软组织肉瘤患者共53个肺转移灶,对于病灶处于肺外周区域的SBRT处方剂量为60Gy/3 f,而对于病灶位于肺部中心区域或外周区域的病灶距离胸壁<1 cm,给予的处方剂量为24 Gy/3 f~40 Gy/4 f;另外作者以肺

部病灶直径1 cm为依据,将病灶分为<1 cm组(34个)与≥1 cm(18个)组。34个<1 cm的病灶中,其中24例CR,2例PR,7例SD,18个≥1 cm

的病灶中,5例CR,8例SD,5例PD;总体年生存率为50%。另外关于肉瘤骨转移、肝转移等也有相关采用SBRT数据与经验报道,SBRT治疗肉瘤转移灶的局部控制率与肉瘤的病理类型并不相关,与本研究结果相符[15-22]。SBRT在软组织肉瘤的综合诊治中越来越重要,然而关于先前已接受过放射治疗的软组织肉瘤,再程放疗的研究报道极少,主要是关键器官存在剂量耐受及原发肿瘤经过初始放疗后出现不同程度的放疗抵抗性,这对再程放疗造成一定限制,本研究中有10例患者(5例盆腔,5例胸壁)先前接受过放射治疗,随访中患者在治疗的急性期与晚期反应与初次放疗的晚期不良反应明显相关,但未观察到4~5级的不良反应,可能是由于本研究采用高分割SBRT及治疗疗程初期采用隔日1次放疗,有利于观察患者耐受性及正常组织的修复。另外,在剂量分割上,根据肿瘤体积、肿瘤位置及周围危及器官耐受剂量、初次放疗剂量等因素决定剂量分割,其中决定因素是周围危及器官耐受剂量。另外,患者的一般状况、可耐受性亦在考虑范围内,对于先前接受过放射治疗的软组织肉瘤患者,我们的经验是首先明确首程放疗参数及首程放疗计划,在TPS系统上还原首程放疗计划,根据危及器官耐受剂量,再与伽玛刀治疗计划进行综合考量,期间放疗医师与物理师的沟通十分重要,胸壁复发的患者重点考虑肺和肋骨的受量,本研究中仅2例患者发生Ⅱ级放射性肺炎,并无肋骨骨折的并发症,其并发症可以通过适当的计划设计限制肋骨受到高剂量的照射来避免[23],关于SBRT再程放疗剂量的给予方面本研究中心也在探索中,先前接受过放疗的复发软组织肉瘤,再程放疗的时间间隔为1年以上,如果周围危及器官高剂量区可规避,本中心的放疗剂量与初次伽玛刀治疗无差异,但增加了放疗分割次数,初期采用隔日1次放疗,并密切观察患者耐受情况。伽玛刀治疗技术提高了PTV的精确性和高剂量分布,且降低了PTV区周围正常组织的照射剂量,使患者在接受治疗肿瘤的同时避免受照范围过大。本研究采用体部伽玛刀配合热疗及增敏剂治疗复发性软组织肉瘤结果显示治疗后3个月总的有效率(CR+PR)为83.9%(26/31);伽玛刀配合增敏组的2年生存率为72.0%;伽玛刀配合增敏及热疗组的2年生存率

分别为77.4%;说明体部伽玛刀配合热疗及增敏剂治疗复发性软组织肉瘤是一种较有效的治疗方法,但随访中发现大部分患者最终仍会局部复发或远处转移,以远处转移更多见,多数患者死于远处转移。

乏氧细胞增敏剂是进一步提高放疗疗效的方法之一。甘氨双唑钠(CMNa)是一种新型硝基咪唑类乏氧细胞增敏剂,是我国自行研制的国家一类新药。基础实验表明,CMNa对乏氧的肿瘤细胞可明显提高其敏感性,而对正常的有氧细胞则无放射增敏作用,且不良反应较低。已有多篇Meta分析报道[24-26]CMNa对食管癌、肺癌、鼻咽癌具有放射增敏作用。放疗中使用放射增敏剂,能够促进乏氧细胞的敏感性,控制肿瘤生长和复发,防止其转移,是一种提高疗效的有效手段。有文献报道热疗和放疗联合应用可以明显提高肿瘤细胞的杀灭率,联合应用不仅有热疗的直接细胞毒性反应,而且可以增加肿瘤细胞对射线的敏感性,对肿瘤细胞的杀伤具有协同作用[27]。本研究中心采用该方法治疗复发性软组织肉瘤对局部控制率及生存率均有一定的效果,但统计学上对比联合热疗组无显著性差异,由于本研究为单中心回顾性研究,复发软组织肉瘤患者在治疗转诊中混杂因素较多,结果分析中体部伽玛刀联合放疗增敏剂与加用热疗结果存在诸多偏倚。另外,由于本研究中心收治多是外地转诊患者,随访过程中,部分患者的具体后续治疗方式不明,对结果亦有所影响。

综上所述,体部伽玛刀治疗复发转移软组织肉瘤有较好疗效和安全性,但仍有诸多问题亟待解决:如放疗的剂量分割模式、哪些患者是此种治疗模式的获益人群,治疗的最佳剂量和疗程是多少,哪些患者是严重不良反应的高危人群,影响疗效的预后因素有哪些,联合P53、olaratumab、PD-L1等药物是否会有更好的临床获益,这些都需要进行更为深入的研究。

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康静波
康静波 主任医师
北京301医院第六医学中心 肿瘤诊疗中心
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