心律失常离子通道基础研究进展

发表者：高克俭人已读

心肌细胞在产生机械收缩之前会按照一定的规律产生微弱的生物电流，而这些微弱生物电流的产生与心肌细胞膜上的各种离子通道的特征密切相关。这些离子通道具有选择性的通透性，它们能够指挥各种离子按照一定的规律进出于细胞膜内外，从而使心肌细胞能够产生规律性的微弱生物电流。在各种病理状态下，这些离子通道的特性会产生不同的改变，从而使心电图图形产生某些变化，更重要的是与心律失常的发生密切相关。

一、心肌细胞生物电流的产生原理

（一）心肌细胞产电的基本条件

1.心肌细胞内外具有离子浓度梯度差及电位梯度差：心肌细胞膜外的Na⁺、 Ca²⁺和CI^－的浓度均明显高于细胞膜内，细胞膜内的K⁺离子浓度却明显高于细胞膜外，从而造成了膜内外离子显著的浓度差。由于它们都是带电离子，所以在膜内外这种离子的浓度差肯定会伴有电位的梯度差。这种膜内外离子的浓度差和电位梯度差是心肌细胞产电的最基础的“动力”。一旦细胞膜上对应于某种带电离子的离子通道开放，它就可以从高浓度一侧流向的浓度一侧，直至达到某种限定的平衡为止。膜内外的正负离子和同性离子之间可以互相限制，在细胞膜同一侧的正负离子和同性离子之间也可以互相限制。离子流的活动就是通过这些离子间的相互影响而达到一种动态平衡。例如Na⁺、 Ca²⁺和CI^－等离子总是从细胞膜外流向细胞膜内，而K⁺离子则总是从膜外流向细胞膜内。由于它们都是带有正负电荷的离子，所以它们的流动一定会产生一定大小的电流。

2.心肌细胞膜上具有多种离子通道（ionic-channels）：在心动周期各个不同时相中，细胞膜通过各种离子通道的规律性开放与关闭，使细胞膜产生选择性通透的特征。最初认为每一时相中只有一种离子穿梭于细胞内外。经过近年来的研究发现，在心动周期的各个时相中，都会有许多离子同时参与活动。然而其中总有一种离子最主要，它能够左右该时相总的心电活动特征。

3.心肌细胞膜上具有钠－钾泵系统（Na+-K依赖性ATP酶）：该能量系统可以在心肌细胞进行除极和复极产电的最后阶段，把进出细胞膜的各种带电离子通过能量的作用，逆着离子浓度差，将其送返到原来的位置。其主要作用是将细胞膜内外的离子恢复到静息电位时的水平，以利下一心动周期重新开始新的周期性心电活动。

4.起搏细胞和普通心肌细胞的离子通道及其电生理活动规律不同：起搏细胞（多数为慢反应纤维细胞）和某些传导纤维细胞的电生理特性比较接近，它们的除极活动具有自动起搏功能。普通心肌细胞（快反应纤维细胞）往往只能在接受阈值以上刺激后才能发生除极活动的特征。在病理条件下，后者的离子通道活动可能产生变化，使其电生理特征接近于前者，使快反应纤维突然转变为慢反应纤维，从而引起病理性起搏活动导致心律失常。

（二）两种特征的离子电流

1.内向离子电流：由正离子内流或负离子外流形成，可使膜内电位升高。例如除极时Na⁺内流，和复极第二时相的Ca²⁺离子内流。

2.外向离子电流：由正离子外流或负离子内流形成，可使膜内电位降低。例如静息电位形成时的K⁺离子外流和复极第一时相的CI^－内流。

（三）跨膜动作电位的离子基础

1.静息电位的形成：在没有任何心电刺激的静息状态下，心肌细胞膜上主要允许钾离子从细胞膜内均匀地流向细胞膜外，从而打破细胞膜内外离子电位的平衡，最终造成细胞膜内为负电位，细胞膜外为正电位的局面。其形成过程有一定的约束（膜内的有机阴离子的与不断丢失K^＋离子所形成的新的离子浓度差），即当其膜内外的电位差达到-90mV时上述离子流活动即告停止。最终在细胞膜表面各处具有等量正电荷，因此在心肌细胞膜表面任何两点之间的电位均为零。

2.动作电位的形成：当心肌细胞遇到阈值以上的刺激后，细胞膜就会按照一定的规律陆续开始除极与复极的全过程心电活动。此时在细胞膜内外各插一个电极，就可以记录到动作电位图。

除极开始时，心肌细胞膜上的快钠离子通道开放，于是细胞膜外的大量钠离子便以极快的速度通过钠通道进入细胞膜内，形成快钠内向电流（iNa）。这一快速除极电流使动作电位曲线迅速陡直上升，膜内逆转为正电位，膜外为负电位，直至膜内外电位差达到+20mV～+30mV左右为止，其上升幅度可达120mV。除极过程可形成动作电位0相的陡直向上的曲线。

紧接着除极过程完毕，心肌细胞立刻开始自动转入复极过程。整个复极过程复杂而缓慢，可以分为4个时相。

1相为快速复极期，主要为CI^－内流。最近认为其形成机制与下述综合因素相关：①Na+通道活动的突然终止：当Na+通道0相活动达0mV时，即开始失活关闭，从而使Na+内流停止。②瞬时性外向离子流，一种短暂性钾流（Ito）被激活，从而使膜电位迅速恢复到平台期（即2相复极期）。过去认为Ito的主要成份是CI^－内流，最近认为K⁺是Ito的主要成分。

2相为慢速复极的平台期，主要由Ca²+缓慢内流和K+外流形成。形成初期电位曲线大约在0mV作与徘徊，整个平台期持续时间大约在100~150ms左右。

Ca²+通道在0相活动达到-55mV左右时开始开放，由于2相的钙通道属于一种慢通道，所以Ca²+缓慢内流，形成慢内向电流（iCa）。与此同时还有少量的Na+离子通过慢通道内流，以及CI^－内流。通过这些正负离子的综合活动结果使得动作电位曲线膜电位水平在较高水平持续较长时间，构成了平台期。

K+外流也参与了2相形成过程。在2相进行中，其膜内外的浓度差和电位差均促使K+通过其相应通道外流（ik1，ix1，ix2）。在其外流时，细胞的内向整流规律（即膜电位与-90mV的钾离子平衡电位差别越大时K^＋外流越少）使得K^＋外流较少，从而保持了2相平台期延时较长。

3相为快速复极末期，主要与K+外流相关。在平台期后期钙离子的慢通道少量钠通道活动失活关闭，使Ca²+内流停止，膜电位下降。此时，K+通过K+通道（ik，ix通道）外流，ik通道的K+外流恒定且少，而ix通道的K+外流随其内向整流作用，即当膜电位越接近钾离子平衡电位（-90mV）时，就越促进K+外流，为此使复极速度加快，直至使膜电位达到-90mV为止。

4相为静息期或恢复期。通过上述1～3相的活动，使膜电位恢复到-90mV水平。但是此时膜内外的离子分布情况与除极发生前的水平有很大不同，需要一个恢复过程。在此期内主要发生主动性离子转换，将上述除极和复极过程中内流和外流的离子通过膜上的能量系统的作用，使其重新返回原位，恢复到除极前静息电位时的水平。复极结束后，心肌细胞膜电位又恢复到静息状态时的水平。0相与1相进行速度均较快，两者形成一个向上的尖锐峰电位曲线。

通过近年来的研究发现，在上述每一个阶段的电生理活动过程中，除了上述主要离子流的活动外，还有许多其他离子参与活动，而且常因其产生异常而导致心律失常。

（四）心肌细胞膜离子通道的种类和通道特征

与心电密切相关的膜离子通道有Na+、K+、Ca²+、CI^－通道：

K+通道结构简单，种类最多，是通道结构的基本单元，在生物进化中最早出现。

Kir（内向整流性钾通道）：维持细胞膜电位；

K_V（电压门控钾通道）：恢复动作电位到静息状态的复极电流；

Na+通道可以实现多细胞间电信号快速传递，结构最完整，复杂，亚型最少。

CI^－通道在复极1相内开放，使CI^－离子进入细胞膜内，形成快速复极期。

Ca²⁺通道在复极2相允许Ca²⁺缓慢进入细胞膜内，形成平台期。

细胞之间除闰盘结构外，还有裂隙连接（gap junctions）。后者由连接蛋白组成连接器，再形成裂隙通道（gap junction channels），使细胞间带电大分子能快速通过，由此实现整个心脏协调同步节律。

二、除极障碍引起的心律失常的离子通道基础研究

（一）除极障碍的原因：

1.心肌梗死、细胞外高钾等使钠通道失活，细胞内酸（H+）中毒和细胞内钙超载，促使裂隙通道关闭，保护临近细胞免受H+ 、Ca²⁺上升的威胁。钠通道失活不能除极，表面上好像减少了心肌细胞耗能。从整体看，却容易构成传导延缓，而形成梗死区折返激动。

2.基因表达异常对钠通道的影响：心脏钠通道基因SCN5A突变，构成钠内流失活，表现室内传导障碍，形成Brugada综合征。

（二）心房颤动产生的离子通道基础

Yue等研究了快速心房起搏致心房颤动动物模型的电生理变化，发现心房动作电位的平台期消失，幅度降低^［¹^］，这种动作电位的改变与心房颤动患者心房细胞动作电位改变一致。房颤所致的心房不应期和动作电位时限(APD)缩短的主要机制是由于一过性外向K+流(Ito)、L型Ca²⁺流ICa和内向Na+流减少，而内向型K+电流，Ca²⁺依赖性Cl-电流和T型Ca²⁺电流(Ica.T)则无变化。Kv 4.3被认为是编码一过性外向K+流的基因。Western blot测定表明Kv 4.3和Na+通道α亚单位的蛋白质表达显著下降，而Na+和Ca²⁺交换蛋白水平无变化。从而揭示了顽固性房颤的分子机制是由于慢性房速改变了心房离子通道的基因表达，导致心房肌细胞发生离子流的变化。Yue等^［²^］又用斑片钳技术检测心房肌细胞，发现APD、Ito和ICa均减少，由于ICa维持动作电位的平台期，调节频率依赖性的APD，因此认为ICa减少可能为房颤的发生机制；结合分析细胞动作电位与离子通道的改变显示快速心房起搏所诱发的动作电位改变与正常细胞阻断Ca²⁺电流后的改变相似，而且诱发的动作电位改变也能被增Ca²⁺电流所逆转。所有这些结果均提示I_CaL在心房起搏诱发的动作电位改变中起到重要作用。

Gaspo等^［³^］用同样方法则发现心房传导速度和钠离子流密度显著降低，认为钠离子流是决定传导速度的一个主要因素，钠离子流的减少是引起房颤的重要机制。另有房颤的动物模型显示，心房不同部位的动作电位不同，在动作电位时限最长的区域，有较高密度的ICa；在动作电位1期振幅较小的区域有较低密度的Ito。这种离子通道的异常使心房组织产生混乱性折返，而控制复极和不应期的离子通道即K+通道和Ca2+通道是触发和维持房颤的最佳候选者。Van Wagoner等检测慢性房颤患者的离子流改变，发现外向K+流(Ito和Iks)均减少，内向K+流(Ik1)增加。Ito和Iks在左右心房变化相同，而Ik1在左房比右房显著增加。扩张的左房细胞与正常的右房细胞的外向离子流变化相同，提示这些变化与心房肌细胞的大小及心房扩张无关；易发房颤的个体与对照组比较，K+流无显著不同，提示电生理改变可能是房颤的结果，而不是引起房颤的原因。

（三）与房颤相关的肺静脉肌袖组织与心房肌细胞动作电位及其离子流的区别

引起心房颤动的异位兴奋灶90%以上起源于心房肌延伸入肺静脉的肌袖组织^[4-5]。该部分细胞与心房肌细胞存在离子流特性的差异。这一点生理的异质性可以被异丙基肾上腺素或交感神经兴奋影响，并可能参与房颤的触发或驱动。

两者动作电位、I to特性无显著差异，但肌袖细胞的ICa-L较心房肌细胞者小。经过异丙肾灌注后，两者差异显著：肌袖细胞APD90和APD50增大， I to减小; 心房肌细胞的APD90和APD50减小， I to增大；二者ICa-L均增大，肌袖细胞增大幅度较心房肌细胞者为大。

（四）Ⅰ类抗心律失常药物与离子通道的关联：主要阻断钠通道，降低0相上升速率（Vmax）,减慢心肌传导，有效终止钠离子通道依赖的折返。Ⅰ类药物与开放和失活状态度的通道亲和力大，因此呈现使用依赖。对病态心肌，重症心功能障碍和缺血心肌特别敏感，要慎用。尤其是Ⅰc类药物更易诱发致命性心律失常发（例如难以终止的室速和室颤等）。Ⅰ类抗心律失常药物根据其与通道作用动力学和阻滞强度的差异，又可以分为Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc类。结合/解离时间常数＜1s者为Ⅰb类药物；≥12s为Ⅰc类；介于两者之间者为Ⅰa类。

三、复极障碍引起心律失常的离子通道基础研究

（一）复极障碍的原因：

1.主要复极电流有Ito、Ikr、Iks、Ikur等。

复极电流与心律失常的关系可以涉及到诸多先天和后天因素。

Ito ：心肌细胞肥大，心力衰竭的电重构时， Ito密度降低，导致复极时间延长、复极不同步，可以诱发心律失常，猝死率上升。

Kv：低钾、低鎂可以降低Kv活性，使QT间期延长。

Iks ：由KCNQ1(KvLQT1)基因编码的Iks异常，形成LQT1

Ikr ：由KCNH基因（HERG）编码的异常，形成LQT2。

2. 快速性心律失常，大都是由于心肌复极过程的异常。复极延迟，APD延长，由I_Ca(或I_Na)内流增多，引起触发性电活动，即早后电位(EAD)，及尖端扭转性室速(Tdp)，有倾向演变成室颤。复极加速，APD缩短，易于发生折返性机制。折返机制普遍存在于各种快速性心律失常，已由心导管射频消融技术所证实。APD的长度，是各离子通道平衡的结果。I_to,I_k(I_kr,I_ks)减少，使APD延长；I_Ca^._L减少，或I_K增大，均使APD缩短。跨膜内向或外向离子流改变，会导致心律失常。

3.心肌重构引起离子通道异常：

多种因子使心肌细胞肥大（高血压、心肌病、心肌梗死后非梗死区心肌重构、连续给L-Thy,使大鼠形成心肌重构的模型等），表现为重构。各类重构心肌的APD延长，有致心律失常性。

心肌重构及衰竭心脏，心肌中离子通道有很明显的改变，最明显的是钾通道。电压依赖性的钾通道主要有I_to(I_to1及I_to2)，I_k(I_kr,I_ks,I_kur)及I_kl。在组成I_to通道的mRNA家族中K_V1.2_、1.4及K_V4.2_、4.3……等均表达下降。I_K的表达亦下降，外向钾电流减少。APD长度不取决于单种离子流(内向或外向)的强弱，决定于众离子流的平衡结果。重构心肌APD均延长，它提示二种情况：I_to,I_K的相对减弱，或I_Ca^._L(或I_Na)的相对增强，(I_Kl增强，因简化未列入下式)。APD∝(I_Ca^._L^.I_Na)/［I_to^.I_K（I_Kr+I_Ks）］。

离子流达到平衡，APD不改变。如果失衡，外向离子流小于内向离子流，APD延长。反之则APD缩短。重构心肌各部的膜电位，跨膜信息转递及脂质膜的病变有差别，离子流因而改变。兴奋冲动在病变心肌上扩布，APD会忽长忽短。APD长短不一，反映心脏复极过程的离散度。体表心脏电生理的EGC中，QTc离散度增大。复极离散度的增加，与心肌重构的程度，及病变严重性相关。复极离散度，反映心肌APD的差异。较短APD的冲动扩布到前方APD较长心肌，因在不应期内，冲动会折返。较长APD心肌，具有发生EAD的基础，可能出现触发性电活动。因此，重构心肌中，折返性冲动与触发性电活动，二者均是构成诱发严重心律失常的机制。

先天性LQTS由相关基因突变，基因与离子通道间呈“点一点”联系。病变为选择性及特异性。后天性心脏病诱发心律失常由于心脏重构。离子通道的病变继发于脂质膜病变，为非选择性、多离子通道性。心肌重构造成离子通道病变有二个因子：1）膜上离子通道数量的相对减少及绝对减少。2）跨膜信息改变影响离子通道功能。4）L-甲状腺素(L-Thy)导致心肌重构，是重构及交感神经亢进复合模型，与临床诱发严重心律失常有一致性。L-甲状腺素致心肌重构模型，伴有离子通道的mRNA表达改变。I_K的mRNA表达在L-Thy模型中明显下降。洛沙坦，ACEI，苄普地尔，以及CPU 86017等药物，均使K^＋通道的mRNA提高，向正常方向恢复。

4. SCN5A过度表达可使复极期钠内流增加，形成Ⅲ型QT延长综合征（LQT3）。 I_B类抗心律失常药物如美西律、利多卡因均可阻断突变的通道，突变通道亲和力不变，但延迟开放(late opening)，使得校正QT间期(QTc)明显缩短，并且在低浓度(15～20 mM)水平即可产生抑制作用。而对LQT₁和LQT₂只具有轻度缩短QTc的作用。

4.氧自由基与缺血时心功能障碍及缺血后心肌“顿挫”和再灌注损伤，已经临床观察和动物实验证实^［⁶^］。H₂O₂属于活性氧，它在体内可转变成细胞毒性极强的OH。人们可利用H₂O₂作为外源性自由基生成系统，观察自由基对机体的影响。H₂O₂引起RP降低，使RP和阈电位距离变小，可使心肌兴奋性增强；对背景钾电流I_K1的抑制，可导致心肌自律性增强；使APD缩短，必然使有效不应期也相应缩短。这些均可成为氧自由基引起心律失常的电生理机制。

氧自由基对心肌细胞离子电流影响，各家报道不一。例如，内向整流钾电流(I_K1)减小或不受影响，L-型I_Ca增大、减小或很少受影响等。氧自由基对心室肌细胞的I_K1和I_K的不同影响，是其所致跨膜电位变化和心律失常的可能离子机制。

（二）右心室三层细胞之间复极1期末“尖峰-穹隆”状AP图形的电生理特征

右心室心外膜下（epicardial cell, Epi）、中层细胞（Mid-myocardial cell, M细胞）和心内膜下细胞（endocardial cell, Endo）之间复极1期末动作电位（AP）切迹的差异是右心室心电异质性的更突出的表现之一^[7,8]。

右心室三层细胞之间复极1期末“尖峰-穹隆”状AP图形差异是瞬间外向钾电流（transient outward potassium current, Ito1）、钙依赖性氯电流（calcium-dependent chlorine current, I to2）、L型-钙电流、钙-钠交换电流和延迟钠电流等综合作用的结果，与心电图上J波形成和ST段抬高有关。由于右心室Epi细胞的I to1电流强度远较其他参与复极1期末的离子流强度为大，提示I to1可能与心电图上J波形成和ST段抬高关系更为密切^[8,9]。

研究提示：犬右心室Epi细胞具有明显的I to1，该复极电流呈明显频率依赖性，即随BCL（bisic cycle length）的增加， I to1的强度明显增大，这是由于频率较慢时， I to1通道有足够的时间从失活状态恢复，使通道有效利用率增加所致；反之，频率加快时，不利于I to1通道从失活状态复活，处于备用状态的通道数目也减弱；右心室Epi细胞I to1的这种频率依赖性改变与复极1期末的“尖峰-穹隆”状AP形态对应。随温度增加，强度明显增大，表明右心室Epi细胞受温度的影响明显，与文献报道的J波明显受温度影响相一致_[10]。

心室肌中层细胞（midmyocardial cells, M细胞）的电生理特性尤其是其复极特性不同于心外膜和心内膜的心肌细胞^[11]。M细胞的电生理特性在后除极及其介导的触发活动和折返性心律失常的形成中具有重要作用。研究表明犬在体心肌存在明显慢频率依赖性的跨室壁复极不均一性，而M细胞的电生理特性可能是导致此差异的原因。

M细胞的MAP形态呈尖峰圆顶状，类似于Epi而不同于Endo, 动作电位最大上升速率明显高于Epi及Endo，而类似于浦氏纤维，但与浦氏纤维不同的是M细胞没有4相除极。M细胞的MAPD呈更加显著的慢频率依赖性。

随心动周期的延长，三层心肌细胞中M细胞MAPD的延长更明显。至心动周期2000ms时，M细胞的MAPD明显长于Epi及Endo。M细胞的这一特性可能与延迟整流性钾电流（ Ik ）有关^[12]， Ik在心室肌细胞动作电位3相复极中起重要作用，主要由快激活（ Ikr）和慢激活（ Iks ）成分组成。Mid的Iks明显小于Epi及Endo，仅为后二者的1/2左右。因此M细胞的MAPD较Epi及Endo长。随心动周期延长，由于M细胞的Iks胞“蓄积”效应明显小于Epi及Endo，复极时静的外向电流减少，使得其MAPD延长更显著^[13]，从而导致心肌跨室壁复极的电不均一性，可能引起室壁内折返性心律失常。长MAPD还可诱发后除极和触发活动而导致心律失常^[14,15]。

（三）与复极钙流异常相关的心律失常

1.心肌细胞钙流的种类：I_Ca-L和I _Ca-T(L型和T型钙流)。

2.两种钙流的特征： I_Ca-T不影响动作电位。I_Ca-L构成窦房结和房室结的动作电位，在心肌收缩细胞中它与2相内向电流，与兴奋－收缩耦联有关。

3. 钙流与早期后除极或晚期后除极的关系：细胞内钙超载，产生正向钠/钙交换，形成早期后除极；而细胞内高钠产生反向钠/钙交换，钙内流产生晚期后除极电位。所以钙或钠通道阻滞剂对触发性心律失常有效。儿茶酚胺依赖性多形性室速（Catecholaminergic polymorphic ventricular tachydardia）也与细胞内钙超载导致的晚期后除极相关。心电图表现为双向性室速。它由心脏ryanodine受体（RyR2）基因突变，引起肌浆网Ca2+释放所致，β受体阻滞剂和钙阻滞剂有效。

4.氧自由基参与了细胞内钙超载和再灌注心律失常的发生^［¹⁶^］。氧自由基对心肌细胞离子电流影响，各家报道不一。例如，内向整流钾电流(I_K1)减小或不受影响，L-型I_Ca增大、减小或很少受影响等。

5.心肌肽素（cardiomyopeptidin, CMP）对心室肌细胞内向钙电流有明显抑制作用：心肌缺血-再灌注损伤时，细胞内酸中毒，通过H⁺/Na⁺交换和Na⁺/Ca²^＋交换，导致细胞内Ca²^＋超载，上述离子的异常活动容易诱发心律失常^［¹⁷^］。CMP抗缺血-再灌注损伤引起的严重心律失常作用可能与其抑制心室肌细胞内向钙电流有关，而与钾电流关系不明显。

4.起自左室的特发性室速的发病机理可能来自浦氏纤维内的钙依赖折返，也可能来自触发电位活动，因此使用维拉帕米治疗有效。

5. 钙通道活动受植物神经影响较大，β受体激动剂加大I _Ca-L ，乙酰胆碱和腺苷可抑制钙通道开放，因此β受体阻滞剂可能降低I _Ca-L ，抑制起搏电流，减慢心率，也能抑制触发活动，属于Ⅱ类抗心律失常药物。

（四）药物对膜离子通道的影响：

1.Ⅲ类药物在复极过程中对膜离子通道的影响：

Ⅲ类抗心律失常药主要延长心肌动作电位时间和有效不应期，延长心肌复极，代表药有索他洛尔和胺碘酮。这两种药物作用比较复杂，除Ⅲ类抗心律失常作用外，还有Ⅱ类抗心律失常作用，后者还具有Ⅰ类和Ⅳ类抗心律失常作用。此外还有依布利特、多非利特等。Ⅲ类药物主要为Ikr的抑制剂，容易造成医源性QT间期延长，加上可以延长有效不应期，并可延长折返波长，因而其作用可以分为有利与不利两个方面：

（1）有利作用：可以有效终止各种微折返，用以治疗房颤、房速、室颤、室速等。

（2）不利作用：QT延长可以诱发TdP。

Ikr为心率减慢时的主要复极电流，因此当复极减慢时其延长QT作用更明显，表现为逆使用依赖，TdP发生率高，因此在使用中应该注意监测心率和QT间期。

Iks 为心率加快时的主要复极电流，为此在心率加快时Iks阻滞剂作用加大，表现为使用依赖，但尚无选择性Iks阻滞剂。胺碘酮为Ikr和Iks的混合性阻滞剂，表现

为使用依赖，对QT间期并不因为心率减慢而更延长， TdP诱发机率小，有人建议使用中不一定要监测QT间期。

十余年来国外合成了许多Ⅲ类抗心律失常药，多为钾通道阻滞剂。例如单纯的Ⅲ类抗心律失常药(pure class Ⅲ antiarrhythmic agent)，特异性阻断延迟整流钾电流的快速激活成分Ikr，如：Dofetilide、E-4031和作用复杂的钾离子通道阻滞剂如Ibutilide、Azimilide等。Ibutilide, Dofetilide, Azimilide已完成了临床试验，Ibutilide、Dofetilide主要用于转复房颤和房扑。其中Ibutilide已被美国食品与药物管理局(FDA)批准用来转复房颤和房扑^［¹⁸^］。Ibutilide增加平台期缓慢内流性钠电流（slow inward plateau sodium current）和抑制外向复极钾电流(主要为Ikr大)，从而延长心房和心室的复极。在人的心房细胞实验中，Ibutilide诱导的内向电流是通过L型钙通道的钠电流，这可能介导其抗心律失常作用。Dofetilide离体细胞实验表明它高度选择性阻断Ikr，对其他钾电流(延迟整流钾电流的缓慢激活成分Iks，短暂外向钾电流Ito,内向整流钾电流Ikl)无作用。Azimilide主要阻断Iks和Ikr，在Azimilide的抗心律失常作用中，很难明确区分它对哪个通道阻断作用所占比例更大。Busch等及Karam等研究表明，Azimilide也阻断L型钙电流和钠电流。上述三种药均可延长QTc间期，并且呈剂量依赖性。Ibutilide和Dofetilide不加重心衰，甚至Dofetilide可略为提高心功能，使肺毛细血管楔压(PCWP)下降，增加左室压力变化率dp/dt^［19^］，口服Azimilide对心率和血压无影响^［²⁰^］。上述3种药均存在不同程度的逆频率依赖性，心率快时作用减弱，心率慢时作用增强，容易引起尖端扭转室速。

2. Ⅱ类抗心律失常药物对离子通道的影响：β受体阻滞剂可能降低I _Ca-L ，抑制起搏电流活动而减慢心率，抑制自律性，减慢房室结传导，并能抑制触发活动。长期口服对病态心肌细胞的复极时间有可能有所缩短，从而降低缺血心肌的复极离散度，提高致颤阈值，达到降低冠心病的猝死率的目的。

3. Ⅳ类抗心律失常药物对离子通道的影响：维拉帕米和地尔硫卓等钙离子拮抗剂可以抑制I _Ca-L流，能够终止窦房结合房室结相关的折返性心动过速，但是因其具有负性肌力作用不宜应用于心衰患者。对早期后除极和晚期后除极电位及I_Ca-L流参与的心律失常有治疗作用。前面提到过源自左室的特发性室速，使用维拉帕米治疗有效。