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转载 乳腺癌太狡猾!化疗了居然更易转移?

匡山 解放军总医院第八医学中心 放疗科
2019-01-30 1017人已读
匡山
解放军总医院第八医学中心

转载自:美中嘉和

本文提要

乳腺癌:化疗,难道适得其反?

外泌体:转移,但不止于转移!

新方向:探索,才能造福患者…

乳腺癌:化疗,难道适得其反?

化学治疗(chemotherapy)是继手术切除、放射治疗之后又一重要的肿瘤治疗手段。其中,在肿瘤切除后“乘胜追击”、将肿瘤“赶尽杀绝”的化疗被称为辅助化疗(adjuvant chemotherapy),而为了创造手术机会、为获得更好疗效等目的而在术前进行的化疗则被称为新辅助化疗(neo-adjuvant chemotherapy)[1]。解放军总医院第八医学中心放疗科匡山

新辅助化疗能够给浸润性乳腺癌的患者带来长期的获益,包括降低肿瘤临床分期,提高切除率和保乳率等,推荐的化疗方案为蒽环类和(或)紫杉类药物的联合化疗方案[2]。

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Fig 1.1 胸前那点事儿,不容忽视![3]

然而,乳腺癌的化疗并非十全十美,甚至有时化疗还能促进乳腺癌的转移!

先前就有许多研究报道,乳腺癌化疗常用的紫杉醇(paclitaxel, PTX)就可能在小鼠的乳腺癌模型中起到促进转移的作用,通过促进肺上皮细胞表达血管上皮细胞生长因子受体(vascular-endothelial growth factor receptor, VEGFR)-1,化疗让肿瘤细胞更容易“黏”在肺里并实现转移[4],可谓是救了乳腺,却把肺给“废”了。而另外一种蒽环类药物多柔比星/阿霉素(doxorubicin, DOX)也好不到哪儿去。两种化疗药物均能增强乳腺癌细胞“流窜”到血液中的能力[5],让转移愈演愈烈!


Fig 1.2 研究发表在Nature Cell Biology[6]

看来,化疗可能让肿瘤转移并不什么新鲜事!如果肿瘤对于化疗有抗性,那么发生转移的风险会更高。化疗药物不仅在肿瘤细胞面前“软弱无力”,甚至还会让肿瘤细胞趁机“暗渡陈仓”,悄悄地转移到肺、骨等其他组织器官中去。

最近又有研究进一步证实了这一观点[6]。这项研究由瑞士洛桑联邦理工学院(école Polytechnique Fédérale de Lausanne, EPFL)Michele De Palma领导,最近发表在了Nature Cell Biology上[6-8]。Fig 1.3 EPFL主页也报道了这一发现[7]

难道乳腺癌患者化疗,真的得不偿失?

外泌体:转移,但不止于转移!

问题的关键在于外泌体(exosome)!

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Fig 2.1 外泌体被释放到细胞外[10]

外泌体,顾名思义是指由各种细胞释放的小囊泡,内部包含蛋白质、脂质以及RNA等物质,能在机体局部或全身的细胞间通讯中起作用[9]。同时,外泌体是细胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)的一种,在肿瘤的发展、转移、诊断、预后、检测中均有作用[10]。

而在本次研究中,科学家们在乳腺癌模型小鼠中深入探索了紫杉醇和阿霉素在化疗过程中诱导肿瘤细胞外泌体形成,外泌体促进肿瘤细胞转移的过程[6]。

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Fig 2.2 HE切片及免疫荧光均提示PTX组更易转移[6]

研究首先证实了紫杉醇化疗组(PTX)较对照组(CREMO)更容易引起乳腺癌的转移。HE染色的病理切片中可以见到,PTX组的乳腺癌转移数量和平均尺寸均更大;免疫荧光的结果显示,肺组织内的红色的肿瘤细胞也较对照组更为密集。

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Fig 2.3 透射电镜下的EV以及PTX-EV促进肿瘤转移的效果[6]

PTX化疗诱导的肿瘤细胞EV分泌是促进小鼠的乳腺癌转移的关键。研究人员分别从PTX组和CREMO组中收集了外泌体,向小鼠体内分别注射了两种EV以及肿瘤细胞。结果发现,PTX组的小鼠肺内的肿瘤数量较多。这可能与PTX-EV能够促进肿瘤细胞定植有关。

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Fig 2.4 PTX-EV中Anax6表达增加,而不表达Anax6的EV不促进肿瘤转移[6]

随后,研究人员证明了PTX化疗能够促进肿瘤细胞分泌EV并且分泌的EV中富含膜联蛋白A6(annexin A6, ANXA6)。这一蛋白可能就是化疗让乳腺癌细胞更容易“黏”在肺上皮细胞中,因此也更易转移的关键。在后续的实验中,不表达Anax6的EV并不能使促进乳腺癌的肺转移,进一步证实了这一观点。

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Fig 2.5 Ccr2参与了肿瘤转移的过程[6]

这些含有ANXA6蛋白的EV就是乳腺癌转移的“幕后黑手”。在ANXA6蛋白的诱导之下,肺会分泌更多的CCL2蛋白并吸引LyC+的单核细胞(monocyte)跑来“凑热闹”。这些蛋白和单核细胞在肺部一碰头就开始“搞事情”,一起为肿瘤细胞的转移搭建了一个“安乐窝”,通过改变肿瘤微环境(tumour microenvironment, TME)促进了癌细胞在肺部的生存和生长,而这也正是肿瘤转移的第一步。

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Fig 2.6 乳腺癌患者化疗前后EV内ANXA6水平变化[6]

最后,研究人员从动物走向了真正的乳腺癌患者。研究人员分别在6名乳腺癌患者化疗前(pre-treatment)、阿霉素化疗后(AC)以及紫杉醇化疗后(PTX)抽取了血液样本并提取了其中的EV。结果发现,阿霉素和紫杉醇化疗均会导致患者体内ANXA6蛋白的增加。其中,5名对化疗有部分/完全反应的患者EV中的ANXA6蛋白水平最终降低,这可能反映了肿瘤的缩小。而在1名不幸对化疗没有反应的患者的中,其EV内的ANXA6蛋白也持续升高。

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Fig 2.7 外泌体与肿瘤转移[10]

其实,除了乳腺癌之外,外泌体还与其他许多肿瘤的转移有关,包括黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌等。然而,虽然研究确定了化疗和乳腺癌之间的新联系,但这并不意味着我们要放弃化疗。相反,我们的目标是更好的化疗!

新方向:探索,才能造福患者…

本次研究的通讯作者、来自EPFL副教授Michele De Palma指出[8]:这一研究并不是要阻止患者选择化疗。正如临床试验的结果所示,对于许多侵袭性的肿瘤而言,化疗是一种必不可少的治疗手段。实际上,我们的研究能够改善化疗。研究的结果揭示了化疗期间中和ANXA6蛋白或阻断单核细胞就能防止乳腺癌转移到肺部。而在临床上目前已经存在许多单核细胞抑制剂,这些药物如果与新辅助化疗联用就可能防止外泌体介导的转移。

研究人员还指出[6],目前尚不能完全确定癌细胞分泌EV在人类乳腺癌转移中的作用,但在未来这一指标或许能用作新辅助化疗后患者转移风险预测。此外,富含ANXA6的EV还可能与胰腺癌小鼠的肺部转移有关,同样值得关注。

参考文献

[1] Pondé NF, Zardavas D, Piccart M. Progress in adjuvant systemic therapy for breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Jan;16(1):27-44. doi: 10.1038/s41571-018-0089-9.

[2] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 乳腺癌诊疗规范(2018年版). Avaliable at: http://www.nhfpc.gov.cn/ewebeditor/uploadfile/2018/12/20181225162152958.docx Last assessed on 2019-01-03.

[3] World Cancer Research Fund International/American Institute for Cancer Research. Continuous Update Project Report: Diet, Nutrition, Physical Activity and Breast Cancer. 2017. Available at: https://www.wcrf.org/sites/default/files/Breast-Cancer-2017-Report.pdf  All CUP reports are available at: wcrf.org/cupreports Last assessed on 2019-01-03.

[4] Daenen LG, Roodhart JM, van Amersfoort M, et al. Chemotherapy enhances metastasis formation via VEGFR-1-expressing endothelial cells. Cancer Res. 2011 Nov 15;71(22):6976-85. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0627.

[5] Karagiannis GS, Pastoriza JM, Wang Y, et al. Neoadjuvant chemotherapy induces breast cancer metastasis through a TMEM-mediated mechanism. Sci Transl Med. 2017 Jul 5;9(397). pii: eaan0026. doi: 10.1126/scitranslmed.aan0026.

[6] Keklikoglou I, Cianciaruso C, Güç E, et al. Chemotherapy elicits pro-metastatic extracellular vesicles in breast cancer models. Nat Cell Biol. 2018 Dec 31. doi: 10.1038/s41556-018-0256-3.

[7] école Polytechnique Fédérale de Lausanne. Homepage. Avaliable at: https://www.epfl.ch Last assessed on 2019-01-03.

[8] Tumors backfire on chemotherapy. EurekAlert! 31 Dec 2018. Avaliable at: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/epfd-tbo122618.php Last assessed on 2019-01-03.

[9] Wu CY, Du SL, Zhang J, et al. Exosomes and breast cancer: a comprehensive review of novel therapeutic strategies from diagnosis to treatment. Cancer Gene Ther. 2017 Jan;24(1):6-12. doi: 10.1038/cgt.2016.69.

[10] Xu R, Rai A, Chen M, et al. Extracellular vesicles in cancer - implications for future improvements in cancer care. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Oct;15(10):617-638. doi: 10.1038/s41571-018-0036-9.

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