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原创 国际顶级期刊揭示,免疫治疗如何才能更加有效?

匡山 解放军总医院第八医学中心 放疗科
2019-01-30 30人已读
匡山
解放军总医院第八医学中心

对于免疫治疗,一直是科学家们致力于研究的热点问题。可以说,免疫治疗已经成为针对各种癌症类型的关键治疗方法,带给无数患者希望。

目前FDA批准了两大方向的免疫治疗药物,分别靶向CTLA-4或PD-1途径。CTLA-4与PD-1共同存在于T细胞表面,在保护人体免受不受控制的免疫系统攻击的同时,也可以反过来被肿瘤细胞选择,成为帮助其逃避免疫系统制裁的“帮手”。解放军总医院第八医学中心放疗科匡山

科学家们很聪明地想到,是否可以有效地激活被肿瘤细胞欺骗的免疫T细胞,利用人体自身的免疫系统来消灭肿瘤细胞?

这当然是个好办法。然而,也具有一定的局限性。事实上,以抗PD-1免疫治疗为例,PD-1免疫治疗的有效率并不是很高。这也就说明了,免疫治疗不是对所有的癌症患者都有效。

那么,这是怎么一回事?又有没有办法可以解决?

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半分钟读全文

•   大概只有25%-30%的肿瘤通过PD-L1-PD-1通路来实现免疫逃逸。

•   FGL1-LAG-3通路的发现,是对肿瘤免疫逃逸机制的重大突破以及补充。

•   当PD-1抗体结合到T细胞表面的PD-1上后,T细胞并没有立即获得抗肿瘤能力,而是需要另一种免疫细胞——树突状细胞的“准许”。

•   对于罹患肿瘤的小鼠同时进行PD-1免疫治疗以及NF-kB信号通路激活联合治疗,可以显著提高小鼠的存活率。

•   免疫治疗的复杂机制也许只揭开了冰山一角。

并不只有一条通路帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸

其实在T细胞表面,并不只有CTLA-4或PD-1这两个受体调控着T细胞的激活。实际上,大概只有25%-30%的肿瘤是通过PD-L1-PD-1通路来实现免疫逃逸。

这也许就是为什么不是所有的癌症患者对于免疫治疗都有效的重要原因。

在之前的文章(《为什么PD-1/PD-L1免疫治疗效果不一定好?原来肿瘤有别的方法逃脱免疫系统的“制裁”》)中,我们曾经讲过,著名华人科学家陈列平教授发现了另一条独立于PD-L1-PD-1的肿瘤免疫逃逸通路FGL1-LAG-3,而对于这段通路的阻断可以与抗PD-1/PD-L1疗法协同发挥抗肿瘤功效。

这条通路的发现,是对肿瘤免疫逃逸机制的重大突破以及补充。然而,研究还没有结束,还有另外一个重要的问题没有解决。

并不只是简单的直接结合就可以释放抗肿瘤能力

一直以来,人们都认为,一旦肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合,就会使T细胞对肿瘤细胞的识别关闭;而只要PD-1抗体出场阻止了PD-1与PD-L1结合,就可以释放免疫系统的抗肿瘤能力。

一项最新发表在《Immunity》上的研究否认了这一看法。

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研究人员发现,当PD-1抗体结合到T细胞表面的PD-1上后,T细胞并没有立即获得抗肿瘤能力,而是需要另一种免疫细胞——树突状细胞的“准许”。

在这一过程中,最重要的就是干扰素-γ(IFN-γ)和白细胞介素12(IL-12)。

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将这个过程简单来说,PD-1抗体与T细胞表面的PD-1结合,会激活大量的IFN-γ表达;树突状细胞收到IFN-γ发出的信息,就会启动IL-12表达,IL-12能够促使T细胞产生强烈的抗肿瘤反应。

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更进一步地,研究人员发现,树突状细胞启动IL-12表达受到NF-κB信号通路调控。

与仅进行PD-1免疫治疗或仅激活NF-kB信号通路相比,对于罹患肿瘤的小鼠同时进行PD-1免疫治疗以及NF-kB信号通路激活联合治疗,可以显著提高小鼠的存活率。

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写在最后

对于免疫治疗的研究日渐完善,科学家们正在逐步发现免疫治疗中出现的各种细节并完美补充。

当然,这还远不是终点,免疫治疗的复杂机制也许只揭开了冰山一角。

敌人愈强大,我们愈努力!

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匡山 

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