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山东卫生保健协会肿瘤宣教中心

AACR-IASLC肺癌分子起源研究

发表者:匡建民 人已读

在美国癌症研究学会-国际肺癌学会(AACR-IASLC)联合举办的关于肺癌分子起源的首届会议上,肺癌研究领域的领导者强调了基础科学研究者与转化型研究和临床研究人员合作的重要意义。

根据这种研究思路,该项目包括了发病机制和临床新疗法方面的研究。在一次记者招待会上,学会负责人对多项研究进行了讨论,其中研究主题包括了肺癌诊断的检查、吸烟、遗传变异、绿茶、疾病进展后吉非替尼治疗复治患者的潜在益处,以及厄洛替尼在吸烟者中的用药。“这是一个充满活力的时代(对于肝癌研究来说),”AACR主席、麻省理工学院David H.Koch癌症综合研究所主任Tyler Jacks博士说。“我们发现了大量具有重要意义的事实,人们应该共同分享这些新的研究结果并尽可能迅速地将它们转化成癌症患者的受益,这一点是十分关键的。”

早期诊断的血液检测

对于研究人员来说,找到适合肺癌早期诊断的筛查检测方法是个难题,但是一种新的旨在准确发现肺癌患者的血液检测方法可能改变现状,使我们更加接近目标。这一研究由加利福尼亚大学洛杉矶分校David Geffen医学院Jonsson综合癌症中心肺癌研究项目主管、内科和病理学教授StevenDubinett医生领导。

“这项研究确实说明了采用血液标志物来检测和确定早期肺癌的可行性,”Dana-Farber癌症研究所和Broad研究所的病理学教授“虽然它的准确性还没有达到临床检查所必需的水平,但我认为对该研究进行深入分析将使这种检测成为一种有价值的临床检查,对此我们都充满期待。”

Dubinett医生和同事们选择了40种血清蛋白,他自己的实验室及其他文献的既往研究均提示这些蛋白与肺癌有关。接下来,他们采用抗体磁珠捕获系统检测了每种蛋白在90例I-IV期肺癌患者和56例对照者中的表达水平,所有受试者都是既往吸烟者(30年或更长时间),属于肺癌高危人群。其中21种蛋白在I期患者和对照组中存在差异表达。这一组蛋白鉴别肺癌的准确性92%。

当研究小组近采用其中3种血清蛋白(IL-2、IL-3和巨噬细胞来源的趋化因子)时,血液检测显示出93%的准确性,敏感性和特异性分别为97%和77%。

该研究组目前采集了1072例手术切除可疑肺结节为良性的患者术前和术后的血样,以此来验证这种筛查方法,这是ACOSOGZ4031实验的一部分。这个试验中切除节结为良性的患者占20%,研究人员将他们作为血液检测准确性研究的对照组。

Vanderbilt-Ingram癌症中心肺癌研究特别项目主任和HaroldL.Moses癌症研究主席DavidP.Carbone医生指出,一项具有临床价值的检查所必需的敏感性和特异性取决于筛查人群。

“如果你是对小学生进行筛查,那所采用的标准与高危患者人群重度吸烟者所采用的筛查标准会有很大不同。我的感觉是他们已经报告的敏感性和特异性(如果他们限于一种受试人群的话),对于肺癌及高危个体来说(例如CT显示由肺部结节的人),具有指导治疗的意义。”

此次会议的共同主席Carbone医生参与了这项血清标志物研究,他认为ACOSOG研究人群中有20%为良性节结,即使是在最好的中心里,这种情况也是有一定的代表性的。类似Dubinett医生和同事们所描述的血清标志物可能降低不必要的手术的几率。

MinRNA鉴别难治性小细胞肺癌

当Dubinett医生正试图找到早期诊断NSCLC的血液检查时,Scottdale医疗中心的Virgina G,PIPER癌症中心胸部肿瘤科主任和应用型遗传学研究所肺癌部副主管GLENJ.WEISS医生和同事们正在寻找一种方法来鉴别出对一线化疗药的小细胞肺癌患者。有30%的小细胞肺癌患者对以铂类为基础的标准化疗耐药并且没有其他一线治疗选择。

“这部分患者治疗没有多少新突破,身为一名肿瘤内科医生,我正努力寻找新的治疗方法,这可能会好过所有人采取相同的治疗,”weiss医生在采访中说。“如果我们一开始就能区分出对标准化化疗耐药的患者,那么我们就能将这部分患者区分出来进行新的、可能对这部分患者有更好疗效的一线治疗临床试验。”

为了找到原发耐药的标志物,weiss医生和同事分析了34例接受过标准化疗的患者的肿瘤标本的miRNA特点,并获得了其中21例患者的ct资料用以评估,其中2例达到完全缓解,13例部分缓解,2例疾病稳定,4例疾病进展。

在基因芯片所包含的超过1300种RNA中,研究组发现了其中16种与耐药相关。当他们通过RT-PCR对这16种miRNA进行再次验证时,有3种miRNA---miR-92a-2、miR-147和miR-574-5p与原发化疗耐药显著相关。研究小组没有发现任何能够预示耐药的合并症和人口统计学特征。

Weiss医生的研究组目前正在更大规模的小细胞肺癌患者人群中验证这些标志物的作用,并试图了解miRNA表达与耐药相关联的生物学机制。

Jacks医生在此次记者会上评价了这项研究。他说尽管这项研究的规模较小,h还需要在更大的研究队列中得到验证,但miRNA的确显示出与原发耐药具有相关性。

吸烟、遗传多态性和绿茶

流行病学数据和实验室研究提示绿茶可降低个体发生特定类型癌症的风险。为了更好的了解绿茶是否能对肺癌风险产生影响,台湾中山医科大学的学生I-Hsin Lin和同学们考虑了170例非小细胞肺癌患者和340例对照者饮用绿茶的情况。该研究小组还检测了参与者胰岛素样生长因子基因(IGF1、IGF2和IGFBP3)的遗传多态性,绿茶中的茶多酚可以引起这些基因表达的变化。

研究参与者填写了饮食习惯问卷调查,包括了绿茶消费量、吸烟史、烹调习惯以及家族史。根据这些资料,Lin和同伴们发现在校正过其他风险因素后,不喝绿茶的人罹患肺癌的风险是每天喝1杯或者更多绿茶者的5.16倍。

当研究人员将分析限制在目前或既往吸烟的参与者时,不喝绿茶的肺癌风险增加至12.71倍。

有趣的是,当研究组检测个体IGF1和IGF2基因型时,他们发现具有某些基因多态性的参与者比其他人更能从绿茶中获益。未发现IGFBP3基因的各种变异体具有影响。

根据他们的数据,研究者推测绿茶可能减少肺癌的发生风险,特别是吸烟诱发的肺癌,而且一些遗传变异能进一步影响这种作用。

吉非替尼再次治疗显示出益处

在一项小规模单机构的研究中,韩国研究人员发现在化疗后,采用吉非替尼再次治疗非小细胞肺癌患者的可能有好处。

该研究组由韩国全南大学和顺医院的助理教授In-jae oh医生领导,共招募了18例晚期或转移性自非小细胞肺癌患者,这些患者最初使用吉非替尼治疗有效,但之后疾病出现进展并且后续接受了小包毒化疗。患者接受吉非替尼250mg/d再次治疗。

15例可评估的患者中,4例获得部分缓解,6例疾病稳定,2例出现疾病进展。当研究者将患者分为首次吉非替尼治疗获得部分缓解和疾病稳定两组时,初次获得部分缓解的患者在第二次治疗时取得疗效的可能性更大。

具体情况是,在6例初次治疗获得部分缓解的患者中,2例在第二次治疗时达到部分缓解,3例疾病稳定。初始治疗期间只获得疾病稳定的9例患者中,再次治疗时2例达到部分缓解,3例疾病稳定。

“在长时间缓解后仍然发生疾病进展的主要原因是出现二次突变-----最常见发生二次突变的表皮生长因子(EGF)基因为T790-M,”IASLC执行主任,科罗拉多大学James Dudley癌症研究主席、内科学教授Paul A.Bunn,Jr医生说。

“哪种突变使吉非替尼或厄洛替尼更难与受体结合。但哪种突变只有小部分肿瘤细胞中发生,大多数肿瘤细胞仍然含有最初的活化突变。因此,有两种治疗方法。其中之一没有很大吸引力但可行性很好,即给予标准化疗,通常那些耐药细胞依然对标准化疗敏感。当你完成化疗时,你可以再次使用吉非替尼或厄洛替尼。这也是目前我采用的标准治疗。”他提到韩国研究者的数据与之前纽约Sloan-kettering纪念癌症中心报道的结果一致,都提示间隔1个月后重新采用吉非替尼治疗可以缩小多数患者的肿块。

“因此,我认为这的确具有临床意义,” Bunn 医生在提到新近报道的韩国研究数据时这样评价。

在吸烟者中增加厄洛替尼剂量

英国研究者去年报道吸烟者应采用比不吸烟者更大的厄洛替尼剂量。吸烟提高了细胞色素酶类的表达水平,这些酶能引起厄洛替尼代谢的改变。在他们的研究中,研究人员发现吸烟者接受300mg剂量治疗时的血浆药物浓度和皮疹情况与不吸烟者150mg目前标准剂量治疗时相似。

在这些数据之后,位于Winston-Salm的Wake Forest大学综合癌症中心的Lynsay L.Waller医生在会议上报告,根据吸烟状况给药并逐渐加大药物剂量是有可能的。

该研究团队在一项II期研究中已经招募25例患者,目标是招募50例。目前吸烟者接受厄洛替尼初始剂量为300mg/d的治疗,既往吸烟者和不吸烟者初始剂量为150mg/d。接下来研究人员每2周增加75mg剂量直至患者出现2级非血液学毒性。之后剂量维持在这个水平;如果患者发生3或4级毒性反应,则降低剂量。

迄今为止,吸烟者的中位最大耐受剂量(MTD)为300mg,而不吸烟者为225mg。吸烟者的剂量范围为300-525mg,不吸烟者为150-225mg。阻止进一步提高剂量的毒性反应包括2级皮疹(23.5%)、2级腹泻(23.5%)、3级皮疹(18%)、3级腹泻(18%)、3级脱水(6%)以及疾病进展(12%)。

由于还在继续招募患者,研究人员没有对作为研究主要终点的患者缓解情况进行分析。然而,Weller医生高剂量可能会改善吸烟者的缓解情况:“在厄洛替尼获批之前的最初研究中,他们发现吸烟者对治疗没有不吸烟者那样敏感,”她说。

这可能是由于吸烟者拥有EGFR基因活化的突变的可能性小,而这种形式EGFR对厄洛替尼十分敏感。“但吸烟者的药物剂量没有达到他们MTD水平的事实也可能是造成这种现象的部分原因。”

本文是匡建民版权所有,未经授权请勿转载。
本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2010-07-10