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转载 原发恶性骨与软组织肿瘤的治疗

匡唐洪 主任医师 杭州市第三人民医院 肿瘤科
2013-09-18 1145人已读
匡唐洪 主任医师
杭州市第三人民医院

 

转载自临床诊疗指南(肿瘤科分册)

 

原发性骨与软组织肉瘤相对少见,骨的肉瘤仅占全部肿瘤的2%。其治疗手段以化疗及手术为主,有时还需进行放疗。近二十年来,由于化疗的开展,特别是新辅助化疗(Neo-adjuvant chemotherapy)的应用,使恶性骨与软组织肿瘤患者的生存率和保肢率得到了极大提高。在开展化疗之前,恶性骨肿瘤的主要治疗是截肢或局部广泛切除加足量的放疗,这些治疗常导致残疾或肿瘤复发,且五年生存率不足20%,直到在治疗中增加了化疗,其预后才有了实质性的提高,并为保肢创造了条件。

(一)骨肉瘤

骨肉瘤是最常见的原发性恶性骨肿瘤,多见于青少年,好发部位依次为股骨远端、胫骨近端和肱骨近端。与其它肉瘤一样,骨肉瘤肺转移最常见,其次为其它骨骼转移。治疗应以综合治疗为主,包括手术、化疗等。但单纯外科治疗的五年生存率仅为10%-20%,结合大剂量联合化疗后,五年生存率可达60%-70%。杭州市第三人民医院肿瘤科匡唐洪

【药物治疗原则】

大多数高度恶性骨肉瘤患者在确诊时已有显微镜下的转移,根除这些转移需要全身性辅助化疗。尽管化疗已有很大进展,但还不能替代外科手术,单独化疗的长期生存率仅25%。

1.联合化疗。

骨肉瘤细胞对单药化疗容易产生耐药性,其有效率偏低,而多种药物的联合化疗比单一用药更为有效。联合化疗的原则是应用被证明对肿瘤具有治疗作用的药物,获得相加或协同作用,不增加细胞毒性,克服抗药性产生。例如,阿霉素和大剂量MTX单独应用,每一种药物可以提高20%的无瘤生存率(从20%到40%),联合应用两种药物,可以使无瘤生存率增加到60%。如果联合应用大剂量MTX及甲酰四氢叶酸解救,阿霉素、顺铂、博来霉素、环磷酰胺、放线菌素D化疗,无瘤生存率可达76%。Memorial Sloan-Kettering医院的T4、5、7、10、12联合化疗方案在279例II期骨肉瘤患者中,五年无瘤生存率达到65%。

2.新辅助化疗。

对骨肉瘤早期转移的研究表明,化疗开展越早越好。肿瘤对化疗的组织学反应是影响长期预后的最重要因素。对新辅助化疗反应不良者,应在术后换用其他细胞毒性药物(挽救性化疗)。对于那些不能耐受新辅助化疗病例,化疗期间发生肿瘤转移的可能性将大大增加。

骨肉瘤新辅助化疗的优点包括:⑴可以早期进行全身治疗,消灭潜在的微小转移灶;⑵通过评估术前化疗效果,指导术后化疗;⑶缩小肿瘤及肿瘤周围的反应带,提高保肢手术率;⑷允许有充分时间设计保肢方案;⑸减少手术中肿瘤播散的机会;⑹早期识别高危病例组。

对骨肉瘤术前化疗的效果可以进行组织学上的评判——Huvos分期:I期 0-50%坏死率,II期 51%-90%坏死率,III期91%-99%坏死率,IV期 100%坏死率。III期及IV期患者的五年无瘤生存率明显高于I期及II期。术前化疗的效果在很大程度上取决于所使用的药物和化疗时间的长短。过长的术前化疗虽然可以提高反应率,但生存率反而可能会下降。

理论上,对术前化疗反应不好的患者可以在术后进行化疗方案的调整,但有时并不能明显提高生存率。但即便达不到III期和IV期的化疗效果,患者也应进行化疗,而且I、II期患者恰恰需要大剂量化疗。不坚持术后化疗的患者生存率明显下降。

3.给药方式。

经局部动脉给药化疗(特别是使用顺铂)尽管能增加肿瘤坏死率,但较常规静脉化疗并不能改变局部复发率及无瘤生存率。其多应用于需要接受保肢手术,而潜在局部复发可能性较高的患者,如有病理性骨折的患者,以期降低复发率。

【适应范围和治疗目标】

化疗适用于所有能够耐受的经典高度恶性骨肉瘤患者,低度恶性骨肉瘤一般无需接受化疗。对于既往接受过化疗的复发或转移性骨肉瘤患者,可以接受更改方案的二线化疗;有时甚至是原有化疗方案仍依然有效。治疗目标是使骨肉瘤患者的整体长期生存率达到60%以上,延长转移患者的生存时间;如进行新辅助化疗,则在提高生存率的同时,有利于保肢手术的进行。

【药物临床应用】

骨肉瘤化疗的基本药物包括阿霉素(AMD)、顺铂(DDP)、高剂量甲氨喋呤(HD-MTX)、异环磷酰胺(IFO)等。其中,HD-MTX是联合化疗中最常用的药物。目前认为MTX高浓度的剂量范围是8-12 g/m2,儿童用量高限值12 g/m2

1.Rosen的T方案。

1973年Rosen对准备行肿瘤大块切除,人工关节置换的患者,采用术前VCR,HD-MTX-CF及ADM的联合化疗(T5方案),术后根据肿瘤组织的坏死程度确定术后化疗方案。对Ⅲ-Ⅳ级反应的病例,术后继续使用T5方案,对I-II级反应的患者,术后改用T4方案,即加用CTX,这是新辅助化疗的最早应用。 随后Rosen又基于BCD联合应用对骨肉瘤有效,将BCD加入T方案,形成T7方案。T7方案的特点是增加了用药数量及延长了用药时间。随访结果显示,T7方案所致Ⅲ-Ⅳ级化疗反应的比率是54%,五年生存率为74%,优于T5方案。1978年Rosen设计了T10方案,主要是把顺铂加入到术前化疗反应为I-II级的患者、特别对于那些有肺转移的患者,经术后加用DDP可提高其生存率。Rosen的研究结果T10方案优于T7方案,但CCSG(Children's Cancer Study Group)及COSS-82对T10方案重新进行临床研究,其结果显示T10方案并不能改善术前化疗效果差的患者的生存率。Rizzoli研究中心的研究结果也显示T10方案并不能改善患者的生存率,经过长时间随访认为,T10方案和T7方案的生存率没有明显不同。Rosen通过对T7、T10化疗方案的疗效观察新辅助化疗评估组织学坏死率100%的患者几乎全部存活,认为术前化疗可有效防止转移,患者术前接受了充分化疗,术后无需再给予高剂量的化疗,以减少不必要的化疗副作用而设计了T12方案。T12方案的特点:对术前化疗效果好的患者,术后只给一次BCD、二次HD-MTX的化疗,减少术后用药量。另外,术前化疗中减掉了有心脏毒性作用的ADM,结果显示与T10方案的结果(CR+PR)无明显差异。T12方案随访结果显示其五年生存率为80%左右。1991年Miser等报告了Mayo Clinic应用IFO(异环磷酰胺)治疗骨肉瘤的研究。他们采用IFO,HD-MTX及Doxorubincin联合用药,结果显示Ⅲ-Ⅳ级的组织学反应为85%。这是目前骨肉瘤化疗所取得的最好结果。

2.Coss研究方案。

    Coss是德奥两国骨肉瘤化疗协作研究小组的简称。自1977年至今,已先后进行了Coss-77,Coss-80 ,Coss-82,Coss-86等系列化疗方案的研究。Coss-86在Coss-80化疗方案的基础上进一步强化化疗方案,以进一步提高预后不良患者的生存率。与Coss-80不同的是,顺铂不再以单药使用,而是与IFO联合使用。Coss-86另一个研究目的是通过动脉给予DDP以加强局部化疗效果,进一步提高保肢率,但其研究结果显示,术前化疗所致的肿瘤坏死率并不高于全身化疗的作用。

3.Jeffe的TIOS(treatment and investigation of osteosarcoma)化疗方案。

    80年代初Jeffe设计了TIOS-Ⅰ(1980年初-1985年)和TIOS-Ⅲ(1985-1989年)经动脉给药比较MTX和DDP术前化疗疗效的研究。经研究认为DDP经动脉给药的术前化疗,效果明显好于MTX;疗效与疗程数及DDP累积量有关;术后强化化疗可提高术前化疗反应差的患者的生存率;化疗疗效的提高可增加保肢率,未来化疗的发展是识别疗效差的患者,给予相应的剂量强度的化疗,提高生存率。

4.Rizzoli研究所的化疗(Bacci)。

意大利Rizzoli研究所自1972年开始对骨肉瘤的化疗进行研究,不断更新方案,主要探讨了辅助化疗的意义,保肢的安全性,MTX大剂量与中剂量的疗效对比和新辅助化疗动静脉双途径给药方案的疗效。1991年Bacci对125例骨肉瘤应用MTX、DDP、ADM联合化疗,其中Ⅲ、Ⅳ级占74%,2年生存率87%;对另一组应用MTX、DDP治疗127例患者中,Ⅲ、Ⅳ级占52%,2年生存率59%。目前该研究所采用双途径的新辅助化疗治疗骨肉瘤,随访1-3年的持续无瘤存活率高达87%,局部复发率仅为8%,保肢率为92%。

(二)尤文氏肉瘤?

尤文氏肉瘤是骨内小圆细胞增生的恶性肿瘤。在小于15岁的患者中,尤文氏肉瘤几乎是最常见骨的肉瘤。男女发病比例大致为3:2。好发部位在骨盆和股骨,但也可侵及其他骨,包括肱骨、胫骨和腓骨。病因与染色体易位有关:90%以上的病例中存在t(11:22)染色体易位,导致EWS基因整合到Fli1基因上。因易位而产生的嵌合蛋白质将行使错误的转录因子的功能,导致细胞向肿瘤转化。

【药物治疗原则】

尤文氏肉瘤的治疗包括放疗、手术及化学治疗的联合治疗。既往最常应用放疗。Ewing和其他学者已证实肿瘤对放射敏感。然而,放疗所产生的局部控制率为60%-90%,且单纯放疗的患者生存率低于10%,这也反映了当诊断此病时已存在显微镜下的转移。单纯手术的结果同样较差。因此,化疗对于尤文氏肉瘤的治疗至关重要,是提高生存率的主要方法。对化疗的反应也影响局部复发,首先接受化疗的患者的总体局部复发率低于不接受化疗的患者。对化疗反应好的患者局部控制明显优于对化疗反应差的患者。

【适应范围和治疗目标】

化疗适用于可以耐受治疗的所有尤文氏肉瘤患者,包括单发病灶病例,以及存在肺、骨骼等部位转移的晚期患者。由于尤文氏肉瘤对化疗敏感,多数患者可以从中获益。治疗目标是通过6-8个疗程的化疗,使原发及可能的转移灶得到控制,使50%以上患者获得长期生存。

【药物临床应用】

1.单药化疗。

CTX最早开始应用于尤文氏肉瘤的化疗,其部分及完全反应率超过40%。阿霉素对于尤文氏肉瘤也非常有效,其反应率超过40%。而VCR及放线菌素D对尤文氏肉瘤的反应率稍低,在20%-30%之间。近来VP-16和IFO也用于尤文氏肉瘤的治疗,其反应率在30%左右。

2.联合化疗。

第一个成组的尤文氏肉瘤研究(IESS-1)开始于1973年。化疗基于长春新碱、放线菌素D和环磷酰胺(VAC),其研究结果确立了有效的辅助化疗的地位。接受VAC加阿霉素治疗的患者5年无复发生存率为60%,此结果优于任何继往的对照研究结果。只接受VAC的患者生存率仅28%。在随后进行的IESS-2试验中,间断大剂量化疗优于持续中等量化疗。剂量强度,特别是阿霉素是重要的一个因素。间断大剂量化疗组5年无瘤生存率为68%。此后的实验证实了IESS-1的发现,肯定了VAC加阿霉素合用的有效性。CESS81研究表明69个月无瘤生存率为55%,Rizzoli研究所报道5年无瘤生存率为54%。Hayes等将这4种药用于略有不同病例,报道肿瘤小于8cm的3年无瘤生存率为82%,大于8cm为64%。近年来更多的研究集中于应用异环磷酰胺和VP-16,Ⅱ期试验显示两药有效,然而这些药物与传统的4种药物(阿霉素,长春新碱、放线菌素D和环磷酰胺)相比仅能对非转移性尤文氏肉瘤患者有益,并不能改善转移病例的预后。

(三)软组织肉瘤

软组织肉瘤是对一大类间叶恶性肿瘤的总称,包括50余种亚型,其治疗以手术切除及放疗为主,总体5年生存率在50%左右。近年来,化疗也开始应用于高度恶性软组织肉瘤的治疗,特别是对于复发及远处转移的患者。

【药物治疗原则】

由于软组织肉瘤包括多种肿瘤,因此有的研究结果未能显示化疗对于改善软组织肉瘤患者生存情况的作用。但总体上,以阿霉素为基础的化疗可以降低高度恶性软组织肉瘤的局部复发及远处转移、提高无瘤生存率。

【适应范围和治疗目标】

化疗并非适用于所有软组织肉瘤患者,多方面因素可以影响软组织肉瘤对于化疗的敏感性。对化疗敏感的因素包括,组织学上为纤维肉瘤或脂肪肉瘤、不存在肝转移、高度恶性肿瘤、青年患者等,对化疗不敏感因素包括,组织学诊断为平滑肌肉瘤、存在肝转移、低度恶性肿瘤、老年患者。软组织肉瘤化疗的治疗目标是使部分化疗敏感的患者获益,提高生存率或使转移患者延长生存时间。术前化疗使肿瘤缩小,以降低手术切除的局部复发率。

【药物临床应用】

1.常用化疗药物。

阿霉素是软组织肉瘤化疗中最常用的药物,其单药反应率在15%-35%之间。其他常用的化疗药物包括IFO(反应率15%-30%)、氮唏米胺(反应率20%)。

2.化疗效果。

Cormier等报道,674例高度恶性软组织肉瘤中50%接受了除手术以外的化疗,结果显示辅助化疗的近期作用较为明显。采用阿霉素和IFO的意大利研究方案结果显示接受化疗的软组织肉瘤中位无瘤生存及总体生存明显高于对照组。有关滑膜肉瘤以及脂肪肉瘤的研究结果显示,接受阿霉素、IFO化疗的患者长期生存率明显获得提高。也有少量关于软组织肉瘤接受新辅助化疗的研究,结果显示接受术前化疗患者的5年无瘤生存率和总体生存率与对照组无显著差异。

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匡唐洪 主任医师

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