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原创 NGLY1缺陷病诊疗手册(先天性去糖基化障碍)2019-07-17更新

库尔班江·阿布都西库尔 主治医师 复旦大学附属儿科医院 肝病科
2019-04-09 345人已读
库尔班江·阿布都西库尔 主治医师
复旦大学附属儿科医院

复旦大学附属儿科医院肝病科,库尔班江医生、王建设教授。供病人、家属及医护人员参考。复旦大学附属儿科医院肝病科库尔班江·阿布都西库尔

什么是NGLY1缺陷病?

NGLY1缺陷病(N-糖苷酶1缺陷病)是极为罕见的遗传性疾病,特点是运动障碍、全身发育落后、抽搐、缺乏眼泪及肝功能异常。此病属于先天性糖基化障碍(CDG),也是目前为止发现的第一种先天性去糖基化障碍(CDDG)。

截止2018年1月,NGLY1.org网站已收录63例患者、来自世界不同地区的不同种族,年龄范围从新生儿到22岁。NGLY1缺陷病部分症状是进行性加重的,目前暂无治愈措施。

历史

NGLY1缺陷病是2012年被首次报道,但几乎20年前的1993年日本学者Tadashi Suzuki发现了PNG酶(N-糖苷酶),后来被确认是NGLY1缺陷病的遗传病因。

2012年,研究者们发现4岁的Bertrand Might身上发现NGLY1基因突变,医生强烈怀疑孩子症状和基因突变有关。为了确诊,研究者们需要找到具有类似症状并且NGLY1基因突变的第二例患者。研究者们通过社交媒体进行宣传后迅速发现更多病例,而且4年后全世界病例数增加到63例。

继续寻找新病例至关重要,因病人群体不仅相互交流并支持,每位新患者也为疾病诊治提供更多信息。NGLY1患者群体与马里兰州美国国家健康研究所(NIH)合作,研究NGLY1患者典型症状及自然病情变化,为将来治疗措施奠定基础。

遗传基础

NGLY1基因位于三号染色体。病人携带不同的NGLY1基因突变,最常见的的突变为c. 1201A>T/p.R401X无义突变,一个基因编码改变导致N-糖苷酶合成提前终止。N-糖苷酶缺乏症为常染色体隐性遗传病,每人都有NGLY1基因两个拷贝,需要两个拷贝均存在突变才能致病。如仅一个拷贝有突变称之为“携带者”,因另一正常拷贝的基因能够合成足够的N-糖苷酶,不会出现疾病。如果两个携带者结婚生子,孩子有25%的概率出现NGLY1基因两个拷贝均有突变并且成为患者,50%概率成为健康携带者,而25%概率成为不携带突变的健康人。

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症状

NGLY1缺陷病最常见的表现是运动障碍、全身发育迟缓、抽搐、眼泪缺乏及肝功能异常。NGLY1缺陷病可能还会有以下表现:


NGLY1去糖基化障碍患儿神经系统检查发现的运动障碍及抽搐(视频)

此视频于2016年发表在美国遗传协会官方杂志“Genetics in Medicine (医学遗传)”上,描述NGLY1去糖基化障碍患儿神经系统检查发现的运动障碍及抽搐。Individual #11号病人):  双手末端快速、随机、短暂及无规律的运动,符合微小多肌阵挛,类似辨距障碍(动幅障碍)及舞蹈症(身体部位不自主地抽动)。Individual #22号病人):有意识的运动或体位改变诱发的四肢随机、多灶型、无规律运动。爬行或独坐时出现头部和躯干摇晃,可能提示轴性小脑功能障碍导致短暂性体位肌张力消失。Individual #66号病人):  双眼可协同追物,跳眼功能看似正常,但头部控制力差,轴性肌张力低下。伸手抓物时上肢远端出现不规则的肌阵挛性屈曲。Individual #77号病人):  写字时出现不规则抖动样运动,指鼻试验手臂颤抖,运动轨迹晃动。指鼻试验过程中出现数秒短暂抽搐,运动停止,双眼上翻。手指运动慢,而且不规则,但体位方面无共济失调现象。抗拒地球引力举起上肢时出现肌阵挛(肌张力升高和下降交替出现)。Individual #99号病人)四肢远端屈曲挛缩,运动或伸手拿物时诱发不规则的痉挛动作,双眼可协调运动且正常追视,但全身腱反射消失。全身肌肉萎缩,下肢为甚,可能是周围神经病变导致。Individual #1212号病人)肢体远端肌肉萎缩,手指挛缩。手部不规则运动,活动或体位改变时加重。虽然部分运动类似于小脑功能障碍,通过辅助设备的帮助,可以走路,但站立不够宽稳。虽然无法用言语表达自己,可通过辅助设备表达自己且表示开心。

诊断

由于NGLY1缺陷病非常罕见,多数患者缺乏对疾病的认识,医护人员可能需要较长时间识别NGLY1缺陷病的特征,确诊NGLY1缺陷病并不容易。之前的NGLY1缺陷病患者是通过以下几种方法确诊的:

以下情况应强烈怀疑NGLY1缺陷病

需要鉴别诊断的疾病

预后

因目前为止诊治过的患者数量少,人体出现异常的机制尚未完全清楚,很难给出准确的预后信息。近期的NIH研究表明NGLY1缺陷病是进行性加重的疾病,患者似乎随着年龄增长缓慢失去已获得的功能,比如周围神经系统疾病及听觉检查指标逐渐加重。

然而,部分症状似乎会逐渐好转或保持稳定,比如肝功能异常及运动障碍。多数患儿看起来比较健康,但部分患儿由于呼吸道感染或抽搐等并发症无法长期生存。

NGLY1缺陷病患儿社交能力相对较好,虽然掌握新的技能较为困难,通过训练仍能发挥其潜能。患者可通过聊天或发声设备交流,体位训练师的帮助下能够行走,少数患者还能完成简单阅读或数学计算。

就像其他复杂疾病,不能低估NGLY1患者感知潜能,需要想方设法改善患者可能严重的运动、语言及感觉器官异常。

通用治疗措施

作为家长或医护人员,要记得寻找各方帮助的同时应该为患儿寻求持续并高质量的医疗服务。多数家庭会发现随着孩子长大,越来越容易在医疗需求、康复治疗及享受家庭生活之间找到平衡感及满足感。多数患者病情没那么重、但也有简单感染等轻微疾病迅速加重无法控制的情况。故患者病情看起来加重时早期迅速采取措施至关重要。

NGLY1缺陷病患者可能需要用的药物(改变任何用药方案之前,切记咨询负责病情的医生):

NGLY1缺陷病是进行性加重的疾病,随着时间的延长,患者倾向于出现新的健康问题。比如,吞咽功能正常的患者突然出现食物或液体呛吸,肌无力行走困难逐渐加重等。但也有随着年龄增长,患者病情趋于稳定、情绪改善、继续掌握新的感知技能的情况。

NGLY1缺陷病患者通常需要多学科合作诊治并长期随访。需要参与诊治的专科包括遗传学、儿科发育专科(儿保科)、眼科、肝病科、呼吸科、睡眠专科、神经科、消化科、五官科、骨科、心理科及听力专科。

NGLY1先天性去糖基化障碍疾病特异性治疗的研究

1.       NGLY1缺陷病大范围生化药物筛查(2017-至今):患者组织、美国政府部门(NCATS / NIH)及制药企业(Retrophin)探索合作研究3年,筛查成千上万个小分子药物对NGLY1缺陷病的治疗效果。通过研发高通量筛查的试验方法,进一步明确疾病生物特征,发现潜在有效的小分子药物,有望帮助NGLY1缺陷病患者。

2.       通过研究NGLY1缺陷的果蝇研究发现第一个治疗药物(2016-2017):科学家们推测NGLY1缺陷患者体内可能缺乏N-乙酰葡糖胺(N-acetylglucosamine),建立了NGLY1缺乏症的果蝇动物模型。NGLY1缺乏症的果蝇生存率很低,补充N-乙酰葡糖胺后生存率明显上升。无泪及泪少的NGLY1缺陷患者补充N-乙酰葡糖胺后眼泪增多。

3.       电脑模拟研究NGLY1缺陷病的治疗药物(2015-2016):日本科学家发现NGLY1缺陷病小鼠及涡虫动物模型中去除ENGase基因后可以改善小鼠生存率,提示抑制ENGase酶活性可能改善NGLY1缺陷病患者病情。科学家们们通过电脑3D分子模拟研究筛查能够抑制ENGase酶活性的小分子药物,被筛查的14种通过FDA认证的药物中Prevacid 可能理论上抑制ENGase酶,Prevacid 分子结构已成为将来药物发现的参考结构。

康复治疗

多数患儿至少需要使用某种医疗器械。NGLY1患者最多用的医疗器械包括轮椅、可折叠的手推车、治疗座椅、站立支架、助行器、体位训练器、沐浴/马桶座椅、夹板、矫正鞋垫、眼镜、助听设备、降温背心、动态运动矫形器、促进排痰的震动背心、电子通讯设备及治疗床。

许多家庭可能需要对居住的环境及使用的汽车进行改造为患者生活创造方便。部分患儿需要特殊护理,比如鼻饲喂养、睡眠时吸氧或中心静脉注射药物,也有部分患儿需要家庭护士前来护理。

多数患儿需要康复医生来指导让孩子生活过的更舒适,常见的康复治疗措施有:

NGLY1缺陷病极为罕见及复杂,会对患儿上学造成一定挑战。需要强调的是虽然每位患者具有独特的严重功能障碍,但不代表其感知能力受损同样严重。大部分患者可以在特殊学校上学,重点培养生活技能。增加师生比例,让具备特殊交流技能的康复团队的参与等措施可使患者得到更多的帮助。

NGLY1缺陷病患者社交技能相对正常,喜欢交友且具有幽默感。虽然每位患者有独特的特点,几乎所有患者都喜欢彩色玩具、喜欢红色,并且喜欢玩iPad。

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