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兰玲 三甲
兰玲 主任医师
河南省人民医院 消化内科

骨髓干细胞移植与肝纤维化

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肝纤维化是各种慢性肝病演变为肝硬化的必经阶段,由于其在细胞外基质(extracellular matrix,ECM)过度沉积的同时造成功能性肝细胞的相对减少,故设法补充丢失的肝细胞已成为近年来研究的热点。目前肝移植被认为是一种有效的替代无功能肝细胞的临床治疗方法,但因供体缺乏、手术损伤、排斥反应及价格昂贵等缺点而应用受限。细胞移植则具有来源广泛、创伤性小及可重复进行等优点,其中骨髓干细胞(bone marrow stem cell,BMSC)被认为是最具治疗潜力的供体细胞。但是,最适于BMSC治疗的可能是那些以肝实质细胞缺陷为主,肝脏纤维支架较完整的类型,如急性肝衰竭、遗传代谢性肝病等,而肝纤维化具有不同于其它类型肝病的病因、病程及病理等特点,BMSC移植的应用尚有其特殊性,且观点不一,需深入了解和全面考虑。河南省人民医院消化内科兰玲

 

BMSC的移植优势

 细胞移植应用于临床需满足以下3个方面:① 细胞数量储备充足:② 细胞移植状况满意;③ 细胞移植后增殖顺利。迄今已用于肝纤维化、肝硬化临床治疗或处于研究阶段的移植细胞包括成熟肝细胞、肝内干细胞(如卵圆细胞)、外周血干细胞、BMSC、胚胎干细胞、胎肝细胞及脐血细胞等,但有些作为供体细胞并不完全可行,例如成熟肝细胞很难完整获取且体外寿命短易迅速丧失功能,大于肝窦状隙直径而不易进入靶区,不能大量扩增和储备以满足即刻之需;肝内干细胞和外周血干细胞不易获取且数量很低;胚胎干细胞、胎肝细胞和脐血细胞来源于流产或怀孕的胚胎,因涉及伦理道德而不能常规应用,且易继发免疫排斥、畸胎瘤等。由此可见,BMSC的移植优势为易采集且能体外大量扩增,可自我更新并向多种细胞类型分化,体积较小利于进入肝实质区,自体移植而无免疫排斥,不涉及伦理道德问题等。

 

BMSC的移植部位和途径

2.1 肝内移植  作用直接。移植途径分为经外周静脉、门静脉及直接肝内注入三种。其中前两者因操作相对简单而应用广泛。但肝纤维化除了功能性肝细胞相对减少外,还有ECM的过度沉积,可导致肝组织结构的破坏,肝窦状隙变窄,细胞进入肝实质受阻,甚或阻塞门静脉,因此将前两种移植途径应用于肝纤维化的治疗中尚需进一步完善。直接肝内注入则避免了靶向性要求,避开了紊乱组织的阻碍,但细胞除定植于肝组织可能还会进入中央静脉,增加肺栓塞的危险性,故仅适用于基础研究。

2.2 脾内移植  其与肝内移植相比,在肝组织结构破坏严重的终末期治疗中似有优势。移植途径有经脾动脉和直接脾髓注入两种。前者易被临床采用,但可能影响细胞的种植和功能,且可因供体细胞所致的血管栓塞而形成脾梗死。后者耐受性较好,疗效优于脾动脉注入,唯一可能的是引起腹腔内出血,被认为是目前最可行的治疗组织结构紊乱性肝病的细胞移植途径,但 BMSC在脾内的种植数量、存活时间、分化能力及代谢功能是否足够仍有待进一步探讨。

2.3 腹腔移植  容量大、易进入。但因BMSC在腹腔内呈悬浮状态,无法进入肝脏,故可能短期有效,无法长期存活,也不能消除病因,目前在动物实验中极少应用,离临床更是遥远。

 

BMSC移植治疗肝纤维化的效果和机制

虽然BMSC移植入肝后所能保持的数量和质量尚无定论,有些研究结果也似乎在理论上与BMSC移植能改善肝纤维化相矛盾,但近年来很多有关治疗方面的研究仍然取得了可喜成果。动物实验证实,BMSC移植能明显减少肝组织内的胶原沉积和羟脯氨酸含量,抑制肝细胞内转化生长因子-β1(transforming growth factor-beta1,TGF-β1)、α-平滑肌肌动蛋白(smooth muscle alpha-actinα-SMA)表达,降低血清Ⅲ型前胶原氨基末端肽(PⅢP)、透明质酸和层粘连蛋白水平,并持续表达和分泌白蛋白,从而减轻肝纤维化程度,改善肝功能(如血清白蛋白水平升高,谷丙转氨酶、总胆红素水平降低等),提高生活质量(如食欲好转、体重增加、腹水减少等),降低死亡率。

值得注意的是,肝纤维化是一个渐进的过程,一旦达到不可逆期甚至肝硬化时,BMSC移植是否仍然有效呢?Zhao等研究显示,使用二甲基亚硝胺诱导肝纤维化10天后进行BMSC移植的效果较20天后进行者为好。另有学者发现,四氯化碳诱导肝纤维化1周后再行BMSC移植,虽可见肝内种植,但并无抗纤维化作用,由此认为,BMSC移植应在肝纤维化早期进行。然而,更多的研究表明,在肝纤维化模型第4~6周进行BMSC移植仍具有较好的抗纤维化效果。最近,我国有学者采用BMSC经肝动脉移植治疗30例失代偿期肝硬化患者取得了满意效果,肝功能和临床症状均明显改善,未见严重不良反应和并发症的发生[23],为严重肝纤维化和肝硬化患者的治疗带来了希望。

 

问题和展望

目前,肝纤维化的治疗仍是一大难题,BMSC移植为众多肝纤维化和肝硬化患者带来了曙光,被认为是最具应用前景的措施之一,但尚有诸多问题有待于解决。例如,BMSC是否存在优势亚群或唯一亚群分化为肝细胞?BMSC多种亚群间的相互作用及迁移机制怎样?BMSC靶向种植于纤维化肝脏的影响因素有哪些?BMSC在肝纤维化环境中的生物学特性如何?决定BMSC在肝内向何种细胞系分化的微环境和机制是什么? BMSC抗肝纤维化的具体作用机制及信号途径如何?等等。若能阐明并针对性地采取一些措施以提高BMSC移植应用于肝纤维化的有效性和安全性,将为肝纤维化的治疗带来一场革新。

兰玲
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