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医学科普

常见肿瘤标志物解读

发表者:蓝荣森 1354人已读

肿瘤标志物是肿瘤细胞产生或诱导机体产生反应肿瘤生长和/或活动的一系列分子,具有广泛的特征,目前广泛地应用在肿瘤的早期诊断、病情监测、预后判断等。常见的肿瘤标志物包括甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖类相关抗原(CA125、CA15-3、CA19-9、CA242、CA72-4)、前列腺特异性抗原(PSA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、降钙素(CT)等等。安溪县蓬莱华侨医院普外科蓝荣森

1、甲胎蛋白(alpha‐fetoprotein,AFP)是一种糖蛋白,正常情况下在妊娠期由胎儿肝脏和卵黄囊产生,肝细胞性肝癌(HCC)患者的血清AFP浓度通常升高。血清AFP水平与HCC的其他临床特征(如,大小、分期或预后)并非密切相关。血清AFP升高也出现于性腺来源(包括生殖细胞和非生殖细胞)的肿瘤(如非精原细胞生殖细胞肿瘤、内胚窦瘤、胚胎细胞癌和多胚瘤癌、混合性生殖细胞肿瘤和一些未成熟畸胎瘤)和多种其他恶性肿瘤(其中胃癌最常见)。血清AFP对睾丸生殖细胞肿瘤患者的分期和预后均有价值。在非精原细胞生殖细胞肿瘤中血清甲胎蛋白升高的发生率随临床分期的进展而增加,Ⅰ期肿瘤患者的发生率为10%-20%,而播散性非精原细胞生殖细胞肿瘤患者的发生率为40%-60%。在胃癌中,AFP升高的患者其肿瘤侵袭性更强。

假阳性升高[1]分析:妊娠、婴儿、遗传性酪氨酸增多症、共济失调毛细血管扩张症患者血清甲胎蛋白增高明显。开始化疗期间发生的肿瘤细胞溶解也可能引起血清甲胎蛋白的一过性升高。对于存在慢性肝病(如,急性或慢性病毒性肝炎,肝硬化)药物或酒精滥用的患者,也可能发现血清AFP升高。对于肝硬化或乙型肝炎患者,出现血清AFP升高时应关注是否已发展为HCC。一般认为,对于这类高危患者人群,血清AFP超过500μg/L(大多数实验室正常值为10-20μg/L)对HCC具有诊断性。然而,对于进行筛查的患者,通常在AFP处于更低水平时诊断为肝细胞性肝癌(HCC)。

假阴性[2]分析:并非所有的肿瘤均分泌甲胎蛋白(AFP),多达40%的小肝癌(HCC)患者,其血清AFP浓度在正常范围内。大多数肝纤维板层癌(HCC的一种变异型)患者的AFP水平正常。

总结:甲胎蛋白(AFP)用于肝癌高危人群的常规筛查,有助于肝癌/生殖细胞肿瘤的诊断,对生殖细胞肿瘤的分期和预后均有价值,在肝癌/生殖细胞肿瘤的随访和疗效监测中广泛应用。

2、糖类相关抗原CA19-9(Carbohydrate Antigen 19-9)是一种唾液酸化的化的I型乳糖系岩藻五糖(Lewis.α血型抗原),为非特异性抗原,属于低聚糖肿瘤相关抗原,通常在胰腺和肝胆系统疾病以及众多恶性肿瘤中表达并脱落,是一种与胰腺癌、胆囊癌、结肠癌、肺癌和胃癌相关的肿瘤标志物。在胰腺癌患者中,血清CA19-9升高明显,其升高程度与肿瘤大小、长期预后密切相关,连续监测CA 19-9水平(每1-3月检测1次有助于随访根治性手术后的患者和正在接受化疗的晚期患者;复发肿瘤患者的CA 19-9水平升高通常早于放射学表现,肿瘤监测上有一定价值,但要确认疾病进展应依照影像学检查和/或活检结果。胆囊癌、胆管细胞性肝癌中CA199-9显著升高。胃癌患者CA19-9水平可能会升高,但敏感性和特异性都较低,不能作为胃癌的诊断性检查。美国临床肿瘤学会专家组推荐,血清CA19-9水平不应该用作结直肠癌的筛查或诊断性检查。一项研究发现,血清CA19-9水平高于37U/mL是区分良恶性疾病的临界值(在不患有胆管炎和胆汁淤积的患者中恶性疾病的敏感性及特异性仅有77%和87%)。对于血清CA19-9>1000U/mL高度提示为恶性疾病,往往累及腹膜。CA19-9也用于监测已确诊胃癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管细胞癌或Vater壶腹腺癌患者对治疗的反应或癌症的复发情况。

假阳性升高分析:胰腺炎、胆管炎、胆汁淤积、粘液囊肿、支气管扩张症患者可以出现CA19-9显著升高。一般胆汁淤积患者血清CA19-9<1000U/mL,支气管扩张症患者血清CA19-9<500U/mL。在胃肠道疾病、子宫内膜异位症、卵巢囊肿、肝脏疾病、肾功能衰竭、间质性肺病、结缔组织疾病及风湿性疾病患者中也会有升高。

假阴性分析:Lewis.α血型抗原表达阴性的个体。

总结:糖类相关抗原CA19-9用于胰腺癌的诊断,指导胃癌/结直肠癌的预后,在胰腺癌/胆囊癌/胆管细胞癌的随访和疗效监测中广泛应用。


[1] 假阳性:是指将阴性结果错误的判读为阳性,即不患有肿瘤的患者出现甲胎蛋白(AFP)升高

[2] 假阴性:是指将阳性结果错误的判读为阴性,即患有肿瘤的患者甲胎蛋白(AFP)正常

    3、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA) 是一种具有人胚胎抗原决定簇的酸性糖蛋白,含45%~55%碳水化合物,分子量150~300kDa,是一条由641个氨基酸组成的单一多肽链,N‐端为赖氨酸位点,最早是在结肠癌及胎儿肠组织中发现的。胎儿在妊娠两个月后由消化道分泌CEA,出生后组织内含量很低。正常组织分泌CEA的有支气管、唾液腺、小肠、胆管、胰管、尿道、前列腺。在成人CEA主要是由结肠黏膜细胞分泌到粪便中,一天约70mg,少量重吸收至血液。

癌胚抗原(CEA)属于非器官特异性肿瘤相关抗原,即不是某类肿瘤的专属标记物。分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器,如胃肠道、呼吸道、泌尿道等。大约70%的直肠癌、55%的胰腺癌、50%的胃癌、45%的肺癌、40%的乳腺癌、40%的尿道癌、25%的卵巢癌、以及胆管细胞癌/甲状腺癌患者都可出现癌胚抗原(CEA)升高。

结直肠癌与癌胚抗原

1、血清癌胚抗原(CEA)水平不应该用作结直肠癌的筛查或诊断性检查。

2、对于新诊断为结直肠癌的患者,血清癌胚抗原(CEA)水平对患者预后具有预测作用:对于疾病分期相同的患者,术前血清癌胚抗原(CEA)水平大于5ng/mL的患者比术前癌胚抗原(CEA)较低的患者预后更差。

3、已诊断为结直肠癌的患者,术前较高的癌胚抗原(CEA)水平若在手术切除肿瘤后未恢复正常,则意味着病灶持续存在,需要进一步评估。

4、血清癌胚抗原(CEA)是一个有效地监测指标:已确诊结直肠癌患者在原发灶切除术后至少最初3年期间,每次随访时均应检测血清癌胚抗原(CEA)的水平,即使术前癌胚抗原(CEA)的水平正常也是如此。大多数指南推荐每3-6个月检测1次癌胚抗原(CEA)水平。

5、血清癌胚抗原(CEA)是发现复发的理想指标:结直肠癌患者术后随访出现癌胚抗原(CEA)升高时,应通过再次检测进行确认。对于经复查证实进行性升高的患者,有必要进行进一步评估以明确肿瘤转移/复发的部位。

甲状腺髓样癌与癌胚抗原

1、根据甲状腺结节的细胞学检查而诊断为甲状腺髓样癌(MTC)的患者应检测血清降钙素及血清癌胚抗原(CEA)浓度。手术后,这些结果可能为预后提供参考或生化治愈(即血清中的这两个指标正常)。

2、术后2-6个月测量血清降钙素和血清癌胚抗原(CEA)浓度,以检测是否存在残余病灶。

3、术后降钙素及癌胚抗原(CEA)倍增时间可用来评估转移性甲状腺髓样癌(MTC)的进展和侵袭。

胃癌与癌胚抗原

1、胃癌患者血清癌胚抗原(CEA)等多种标志物水平可能会升高,但不能用于胃癌的诊断。

2、许多研究表明血清癌胚抗原(CEA)水平升高,并不表明胃癌预后不良。

3、血清癌胚抗原(CEA)可以用于已确诊胃癌患者的术后随访及监测。

乳腺癌与癌胚抗原

1、约有40%的乳腺癌患者血清癌胚抗原(CEA)升高。

2、在早期和局部的乳腺癌,血清癌胚抗原(CEA)水平常在正常参考范围。

3、一旦血清癌胚抗原(CEA)水平升高,往往意味有转移。肿瘤治疗有效,血清癌胚抗原(CEA)水平即行下降,如再次升高往往意味肿瘤的复发。

非恶性肿瘤性疾病与癌胚抗原

1、吸烟人群血清中癌胚抗原(CEA)浓度稍高于不吸烟人群。

2、胰腺炎、卵巢或阑尾的黏液囊腺瘤、直肠息肉、良性乳腺痛、溃疡性结肠炎、胃炎、消化性溃疡病、憩室炎、肝病、慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、糖尿病以及各种急慢性炎症状态也会出现癌胚抗原(CEA)水平的轻中度升高(血清CEA浓度一般都<20μg/L)。

总结:血清癌胚抗原(CEA)用于甲状腺髓样癌的诊断,指导结直肠癌的预后,在结直肠癌/胃癌/乳腺癌/甲状腺髓样癌的随访监测中广泛应用。

4、糖类相关抗原(carbohydrate antigen 125,CA125)是来源于体腔(心包、胸膜和腹膜)和苗勒管(输卵管、子宫内膜和宫颈内膜)上皮细胞的一种大型跨膜糖蛋白。CA125主要用于卵巢癌的检测,对上皮性卵巢癌的阳性率较高。其升高还见于子宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌等。其他非妇科的恶性肿瘤如胰腺癌、肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、胆囊癌、结肠癌、恶性血液病等也可出现血清CA125升高。

卵巢癌的筛查与CA125

血清CA125浓度测定是研究得最为广泛的筛查卵巢癌的生化方法,大约50%的早期卵巢癌和80%以上的晚期卵巢癌患者的血清CA125值升高,浓度升高的程度与肿瘤负荷和分期相关。一项无症状绝经后女性的前瞻性研究发现,CA125浓度升高(≥30U/mL)是发生卵巢癌风险的一项强力预测指标,CA125水平的连续性监测是一种更为可靠的筛查方法。但是在绝经前女性中因月经周期波动及良性妇科病变导致假阳性[1]结果可能性较大。因此不推荐CA125单独用于无症状普通妇女的卵巢癌筛查。CA125与经阴道超声联合检查,可用于对具有卵巢癌家族史的妇女进行卵巢癌的早期筛查。

卵巢癌的监测与CA125

上皮性卵巢癌患者随访中,建议连续性监测CA125或其他肿瘤标志物(如,人附睾蛋白4),尤其是初诊就已出现CA125水平升高的患者。连续性监测CA125,对于判断化疗的疗效具有一定的作用。目前各指南对于CA125用于化疗疗效监测已有定论,但对于如何定义最佳的化疗有效应答尚未达成共识。推荐首次治疗过程中监测CA125水平,其治疗前后浓度对预后有提示作用。其值的持续升高表明预后不佳。

CA125假阳性1分析

大约1%的健康女性血清CA125升高,而且随着月经周期发生波动。人群平均CA125水平随年龄、种族和吸烟状态而异。在多种良性疾病中,CA 125也会升高,包括:

●排卵高峰期、经期、怀孕初期

●子宫内膜异位症、盆腔炎性疾病、卵巢囊肿

子宫肌瘤

●急、慢性胰腺炎、良性胃肠道疾病、肾衰竭、自身免疫性疾病、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病

●肝硬化伴或不伴腹水、心功能衰竭、慢性活动性肝炎

●任何原因引起的胸腔积液或腹腔积液

总结:血清糖类抗原125(CA125)用于卵巢癌(浆液性)的诊断,指导卵巢癌(浆液性)的预后,在卵巢癌(浆液性)/乳腺癌的疗效监测和随访中广泛应用。


[1] 假阳性:是指将阴性结果错误的判读为阳性,即不患有恶性肿瘤的患者出现血清CA125水平升高

5、前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen, PSA)是33KD大小的依赖雄性激素的糖蛋白,由237个氨基酸组成,基因定位在第19号染色体上。PSA主要由前列腺管状细胞合成,并存在于精液中,在血液和尿液中含量极低。PSA的其它来源包括尿道和直肠周围的腺体,对精液具有液化作用。前列腺特性抗原(PSA)是目前前列腺癌最理想的血清肿瘤标志物,用于前列腺的筛查、分期及预后评估、疗效判断、复发监测。

血清PSA检测要求

50岁以上男性每年采用PSA和直肠指检相结合的方法进行一次前列腺癌的筛查,并建议直肠指检异常者或者血清总PSA水平≥4.0ug/L(即4.0ng/ml)者接受前列腺穿刺活检。采血应在射精24小时之后、对前列腺进行任何操作之前或待操作引起的PSA升高消除之后(一般为一周后,前列腺穿刺需待1个月之后),以及前列腺的炎症消退之后进行。对于有前列腺癌家族史的男性人群,应该从45岁开始定期检查、随访。

血清PSA水平与前列腺癌的诊断

PSA在血清中主要是与α1抗糜蛋白酶(ACT)结合(PSA-ACT),而游离PSA(fPSA)是一种无活性的PSA,不与蛋白结合;血清中的总PSA(tPSA)即指这二者之和。血清总PSA (tPSA)>4.0 ug/L为异常,对初次血清PSA异常者建议数周后复查。当血清PSA水平>10 ug/L,该检测对前列腺癌的阳性预测值[1]可高达40%~50%以上。对于血清PSA浓度轻度增高(4—10 ug/L)的男性进行前列腺活检中25%一30%可发现前列腺癌。当血清tPSA介于(4~10) ug/L时,fPSA水平与前列腺癌的发生率呈负相关。一般直肠指检触及前列腺增大者,fPSA/tPSA比值<0.15时提示前列腺癌的可能性大,fpsa/tpsa比值>0.25提示前列腺肥大的可能性较大。

血清PSA水平与前列腺癌的监测

治疗前PSA的快速上升往往预示了疾病的迅速进展和治疗后早期复发。如果肿瘤局限在前列腺内,根治性的前列腺切除术成功后血循环中的PSA应降低至检测不到的水平,持续检测到的PSA表明手术切除不完全或者存在转移灶。术后持续增高的PSA提示了疾病的复发。PSA对化疗及激素治疗的预后评估敏感性欠佳。单次的PSA检测结果不足以诊断复发,需连续复查多次PSA出现持续升高趋势才提示复发。中华医学会检验分会制定的指南《肿瘤标志物的临床应用建议》建议PSA检测值在患者最低值后出现升高超过2ug/L以上定义为生化学复发。

血清PSA水平的假阳性分析[2]

在很多良性前列腺疾病及相关操作后血清前列腺特异性抗原(PSA)水平也会升高,常见于下列情况:良性前列腺增生(BPH)、急性前列腺炎、亚临床前列腺炎症、尿储留、直肠指检、膀胱镜操作、前列腺穿刺、导尿、前列腺按摩、射精、会阴损伤、前列腺梗死、肾功能衰竭、经尿道前列腺切除术等等。

总结:前列腺特异性抗原(PSA)用于前列腺癌的筛查、诊断,在前列腺癌的随访监测中广泛应用。


[1] 阳性预测值:所有筛查出的PSA异常升高的患者中,确诊前列腺癌的比例。

[2] 假阳性分析:是指将阴性结果错误的判读为阳性,即不患有前列腺癌的患者出现PSA升高

6、神经元特异性烯醇化酶(neuron‐specific enolase,NSE)又称磷酸烯醇转化酶,是一种酸性蛋白酶,参与细胞糖酵解活动,存在于神经组织、神经内分泌系统以及胺前体摄取和脱羧(APUD)组织。NSE在神经内分泌器官相关性肿瘤中升高,如小细胞肺癌(SCLC)、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、骨髓瘤、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等。

1. 小细胞肺癌(SCLC)

小细胞肺癌(SCLC)患者血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平明显高于肺腺癌、肺鳞癌、大细胞肺癌等非小细胞肺癌(NSCLC),因此可用于鉴别诊断。NSE也可用于监测小细胞肺癌放疗、化疗的效果。治疗有效时血清NSE浓度逐渐降低至正常水平,复发时血清NSE再次升高。患者血清NSE水平也与小细胞肺癌转移程度有关,但与转移的部位无关。

2. 神经母细胞瘤

血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平异常增高可见于神经母细胞瘤患者。有研究报道,儿童高分化神经母细胞瘤中,超过90%的患者血清NSE水平升高。NSE也可用来监测神经母细胞瘤的病情变化、评价疗效和预测复发。血清NSE水平升高越明显,提示疾病恶性程度越高;在有效治疗后血清NSE水平明显降低,复发时又再次升高。

3. 神经内分泌细胞肿瘤

神经内分泌细胞肿瘤如嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤等患者血清NSE水平也可出现增高。转移性精原细胞瘤血清NSE水平显著升高。

4. 脑损伤

脑损伤时神经元坏死及神经髓鞘的崩解,血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平明显增高。有研究表明,血清NSE水平可作为脑梗死患者脑损害程度及预后判断的客观指标,并提示无症状脑梗死患者宜早期进行抗脑缺血的治疗。研究也发现血清NSE水平对判断脑出血疾病的严重程度、评估预后有重要参考价值。其他的神经系统疾病,如癫痫发作、病毒性脑炎也可出现血清NSE水平升高。

5.溶血

神经元特异性烯醇化酶(NSE)也存在于正常红细胞和血小板中,标本溶血会影响测定结果,因此采血时要特别注意避免溶血。

总结:神经元特异性烯醇化酶(NSE)用于小细胞肺癌(SCLC)的诊断,指导小细胞肺癌(SCLC)的预后,在小细胞肺癌(SCLC)/儿童神经母细胞瘤 /神经内分泌细胞肿瘤的随访和疗效监测中广泛应用。

7、糖类抗原 242(carbohydrate antigen 242,CA242)由 Lindholm 于 1983 年采用人结-直肠癌细胞株COLO205免疫小鼠得到,是一种唾液酸化的黏蛋白型糖类蛋白。血清CA242水平在胰腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌等恶性肿瘤患者血液中浓度显著升高,常用于这些肿瘤的诊断和病情监测。有研究报道,血清CA242水平在食道癌、十二指肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、前列腺癌、涎腺腺样囊性癌、胆囊癌等恶性肿瘤中也有不同程度的升高。据统计,约0.6%的正常体检者血清CA242水平升高。在良性消化道疾病中血清CA242水平也可出现升高。

1.胰腺癌

糖类抗原 242(CA242)水平在胰腺癌患者中显著升高,诊断价值与CA-199相似,但其表达不受Lewis抗原、胆汁分泌、胆管细胞破坏、胰管狭窄或阻塞的影响,具有更高的特异性。此外在良性肝胆和胰腺疾病中,血清CA242水平很少或轻微升高。有研究表明,血清CA242水平随着胰腺癌分期的进展而逐渐升高,且胰头癌比胰腺其他部位的恶性肿瘤的血清CA242水平升高更明显,有一定的空间定位相关性。

2、结直肠癌

血清糖类抗原 242(CA242)水平在结直肠癌患者中明显升高,有研究提示血清CA242水平能反应结直肠癌的进展及预后情况。

总结:血清糖类抗原 242(CA242)水平升高以胰腺癌及结直肠癌最常见,其次为胃癌、肺癌及子宫恶性肿瘤等,联合检测CA199、CEA、CA125等指标有助于恶性肿瘤的诊断及随访监测。

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发表于:2017-02-15 12:57

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