关于异烟肼使用说明书中“每日剂量不超过300mg”的质疑

见《中国防痨杂志》2016年第2期

笔者从1970年3月开始当医生，1983年1月开始当结核病专科医生，至今行医46年（结核病专科医生33年）。在使用异烟肼治疗结核病的过程中，一直遵守《儿科学》、《实用儿科学》、《内科学》、《实用内科学》等专著关于异烟肼的剂量标准，实践证明这些标准安全有效。“医闹”猖獗年代出现了新的异烟肼使用说明书（以下简称“新说明书”）出现了“异烟肼的最大剂量不超过300mg/d”表述，更改了之前的说明书，使笔者大惑不解。

一、从生物进化学的角度难以理解

上个世纪70年代及以前的岁月里，10万IU的青霉素可以救活一个重症肺炎患者而如今100万IU的青霉素也达不到那种效果，因为任何生物都有适应环境的生存能力，微生物包括结核分枝杆菌都一样。任何一种好的抗微生物药物，在使用早期阶段都是较小剂量即能取得着著效果，随着这种药物的普及、广泛使用和岁月的推移，抗微生物药物使用的剂量需要越来越大直致无效。抗结核药物也一样，因此当今有了使用大剂量异烟肼和大剂量利福平的倡导性文献[1]。“新说明书”突破传统，冒出了“异烟肼每日剂量不超过300mg”的文字，真有逆生物进化学规律的勇气，是因为常规剂量的异烟肼比常规剂量的利福平的不良反应更大吗？答案是否定的，常规剂量利福平的不良反应发生率远远大于常规剂量异烟肼，常规剂量异烟肼几乎不发生毒性反应[2]。

二、“异烟肼每日剂量不超过300mg”的说法有相关研究的文献依据吗？

笔者查询了大量国内外文献，未找到“异烟肼每日剂量不超过300mg”适用于所有人群的依据。国内医学先贤泰斗们的著作中有这样的内容：

《内科学》和《实用内科学》中均认为在抗结核药物联合方案中异烟肼的用量为：成人0.3～0.4g/d，每周2次服药者0.6～0.8g/次[3,4]。其中《内科学》中还表述有：“小儿10～15mg/（k·d）(每日不超过300mg)。对急性粟粒性肺结核与结核性脑膜炎剂量可加倍”[2]。《儿科学》上表述为“原发性肺结核：婴幼儿15～20mg/（k·d）；儿童10～15mg/（k·d）；急性粟粒性肺结核与结核性脑膜炎：20～25mg/（k·d）”[5]。《实用儿科学》中表述为“婴幼儿15～20mg/（k·d）；较大儿童10～15mg/（k·d）；重症结核可用到20～30mg/（k·d），但每日剂量不超过500mg”，该专著的另一节段中又表述为每日剂量不超过600mg [6]。其中《内科学》、《实用儿科学》中提到了每日限量问题，《实用儿科学》中没有区别小儿和一般儿童，提出每日限量不超过500mg～600mg，而《内科学》中明确提出“小儿10～15mg/（k·d）(每日不超过300mg)”。这里有两点很重要，一是限定的用药对象为“小儿”，二是括号中的内容是注明所说的小儿的“限量”，并不包括较大儿童和成人的限量。《中华人民共和国药典临床用药须知》中关于异烟肼用量为：成人5～8mg/（k·d），或0.3～0.4g/d，每周2～3次服药者0.6～0.9g/次，也没有成人用量不超过300mg/d的说法[7]。

中国防痨协会针对当前耐药结核病的治疗，提出了高剂量异烟肼的用法。对成人低剂量异烟肼耐药结核病人，异烟肼的剂量为16～20mg/（k·d）[1]。

2014年WHO推出的《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》中推荐的儿童抗结核药物剂量（适用于体质量30kg以下儿童）：异烟肼每日7～15mg/kg，每日最大剂量300mg[8]。

笼统的“异烟肼的最大剂量不超过300mg/d”说，既不符合以往经典文献的要求，也不符合现代结核病治疗现实。

有人会说，异烟肼是西方国家发现的，中国医学专家没有西方医学专家更了解肼烟肼。但笔者要说，中国医学专家在使用异烟肼方面比西方医学专家更有经验，因为中国有着世界上最大的结核病群体，中国医学专家有更多的临床实践和研究。西方工业化时代也曾“白色瘟疫”流行，但那时候异烟肼还没有出现。

有人会提出，科学进步日新月异，《内科学》、《实用内科学》、《儿科学》、《实用儿科学》的内容早已跟不上时代，笔者同意这些著作中许多内容已经更新或还有待更新，但更新必须建立在科学研究新依据基础上，“新说明书”的制订者能提供“异烟肼每日剂量不超过300mg”适用于所有人群的研究性报告文献依据吗？

三、“小儿”的界定问题

关于“小儿”的界定，不同专著的表述有些不一样，甚至矛盾，笔者还未查到统一的定义。联合国1989年11月20日大会通过的《儿童权利公约》界定儿童系指18岁以下的任何人[9]。医学界以0～14岁的儿童为儿科的研究对象，中国的儿童组织少先队的队员年龄在14岁以下，而共青团员的入团年龄为14岁以上。有学者认为“小儿”指3岁以内的儿童，儿科学上根据儿童的发育特点分为：胎儿期、婴儿期（0岁-1岁）、幼儿期（1岁-3岁）、学龄前期（4岁-6岁），小学儿童期（7岁-12岁）、中学儿童期（13岁-17岁）[5,6]。《儿科学》表述结核病患儿异烟肼用量时分为婴幼儿和儿童两个剂量组，《实用儿科学》中分为婴幼儿和较大儿童两个剂量组，笔者不敢肯定“小儿指3岁以内儿童”的公认度，但认为“小儿”至少不应超过学龄前（6岁以内）的范围，2014年WHO推出的《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》中“体质量30kg以下儿童”[8]一说也值得参考。此定义还有待商榷。

四、“异烟肼每日剂量不超过300mg”适用于所有人群的表述是粗心笔误？还是另有目的？由于“新说明书”出现于“医闹”肆虐之时，不排除商家操纵的商家自保之术。

异烟肼口服吸收迅速，1～2小达到血液峰值浓度，半衰期在快乙酰化型个体为0.5～1.0小时，慢乙酰化型个体为2.0～4.0小时[4]，常规剂量下,不论快乙酰化型还是慢乙酰化型个体都不容易出现中毒反应，除非合并了肝脏基础疾病或同时使用了其他对肝药酶影响较大的药物或饮酒等因素[2,10-11]。

前述内容已经说明“异烟肼每日剂量不超过300mg”不适用于所有人群。不知“新说明书”是如何把《内科学》中“成人0.3～0.4g/d，每周2次服药者0.6～0.8g/次，小儿10～15mg/（k·d）(每日不超过300mg)”句中的括号去掉了，并在其中间加了个“，”？把“成人0.3～0.4g/d”的内容也去掉了，混淆了婴幼儿、较大儿童和成年人的药物剂量的限量区别，限定较大儿童和成人异烟肼用量不能超过小儿最高限量，这显然缺乏药代动力学、药效学、毒理学、临床不良反应观察等药理学依据。满足不了抗结核药物峰值浓度的最低条件要求。

“新说明书”虽然能保护质量不稳定药品商家的利益，伤害的却是病人、医生和国家结核病控制策略。随着“新说明书”应运而生的低异烟肼组合剂，也在相应部门的推动下，在全国应用和推广。我们必须清楚地认识到，异烟肼的耐药率远高于其它抗结核药物[1]，原因值得我们深究和反省。

五、建议

结核病防控工作者、临床医生和抗结核药物的提供者，都必须清楚地认识到结核病控制的严峻形势，特别是耐药结核病的严峻流行形势。如果因我们工作的失误而人为地加剧耐药结核病的形成和流行，如何面对自己所承担的社会责任和历史责任？

治学必须严谨，改变药物的经典用法和用量需要大量的研究数据作为依据，如果“新说明书”制订者不能提供充分的文献依据，请更正错误的说明书。那些异烟肼低剂量的组合药也需要整顿。符合自然规律的标新立异才是创新，符合自然规律的拨乱反正也是创新，当代结核病医学药学和管理工作者应当有实事求是的勇气、胸怀和责任担当。