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江西省胸科医院 结核病临床诊断治疗中心

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学术前沿

化疗加用卡介苗免疫治疗预防耐多药结核病的研究

发表者:雷建平 1948人已读

见《中华预防医学杂志》2008,42(2):86-89

[摘要]  目的  探讨卡介苗(BCG)免疫治疗对结核病化疗效果的影响及预防耐多药结核病形成的可能性能。方法  初治菌阳肺结核病志愿者360例,按年龄、性别、病灶范围、空洞和初始耐药等情况相近的原则,配对数字表法随机分成加用BCG的4个月短程化疗组、6个月单纯化疗组。比较两组的细菌学、影像学等临床疗效,以及对继发耐药病例形成的影响。 结果  (1) 两组结束疗程时痰菌阴转率分别是98.3%(177/180)和97.2%(175/180),x2=0.1278,P>0.05。  (2) 5年随访痰菌复阳率BCG 免疫治疗组2.3%(4/177),对照组6.9%(12/175),x2=4.2864,P<0.05。5年细菌学总成功率BCG免疫治疗组高出对照组5.5%,差异有统计学意义(96.1%,173/180;90.6%,163/180,x2=4.4643,P<0.05)。 (3) 5年随访期内,两组病例影像学改变与细菌学结果相一致。 (4) BCG 免疫组继发性耐多药发生率2.3%(4/177),6个月单纯短化组病人中继发性耐多药发生率7.3%(13/178),两组差异有统计学意义,x2=4.9513,P<0.05。结论  化疗1个月后加用BCG免疫治疗可提高化疗效果和减少耐多药病例发生率。江西省胸科医院结核病临床诊断治疗中心雷建平

[关键词]  结核病;肺;卡介苗;免疫治疗                       

Immunotherapeutic Efficacy of BCG Vaccine in Pulmonary Tuberculosis and Its preventive effecton Multidrug-resistant tuberculosis

LEI Jianping , XIONG Guoliang ,HU Qunfang , et al .Chest Hospital of Jiangxi Province , Nanchang 330006 , China

[Abstract]  Objective  To evaluate the effect and safety of BCG vaccine on initially treated pulmonary tuberculo- sis and its control effect on Multidrug-resistant tuberculosis. Methods  360 volunteers of initially treated pulmonary tuberculosis with smear and culture positive were divided into immunotherapy group (180 cases , also BCG group) and control group (180 cases) at random pair. The patients in BCG group were treated with chemotherapy of a regimen of 2HRZ/ 2HR and immunotherapy with BCG for 4months,and the first BCG was vaccinated arfter chemotherapy a month. Meanwhile , the patients in the control group were treated with chemotherapy of a regimen of 2HRZ/ 4HR only. Results  (1) The negative conversion rate of sputum smear in BCG group was 98. 3 % , while the rate in the control group was 97. 2 %. It was no significant difference between the two groups at both ends of 4 and 6 months after treatment (P > 0. 05) .  (2) The positive conversion rate of sputum smear in BCG group was 2. 3 % , and it in control group was 6.9 % by followed 5years. The successful rate was 96.1%(173/180) in BCG group, and it was higher than that of 90.6%(163/180) in control group significantly difference(P < 0. 05) .  (3) In followed 5years, the result of bacteriology was Similar of the result of X-ray. (4) The occurrence rate of Multidrug-resistant tuberculosis was 2.3%(4/177) in BCG group, and it was lower than that of 7.3%(13/178) in the control group significantly difference(P < 0. 05).  Conclusion  As an adjunct to chemotherapy , immunotherapy with BCG vaccine is helpful for patients with initially treated pulmonary tuberculosis. It would further strong the effect of chemotherapy and would reduce the occurrence rate of Multidrug-resistant tuberculosis.

[Key words ]  Tuberculosis ; Pulmonary ; BCG; Immunotherapy


笔者自1987年以来一直从事结核病卡介苗(BCG)免疫治疗研究,曾报告BCG预防接种对T细胞亚群的影响和防止结核感染后发病的免疫保护作用[1-2],结核病化疗中加用BCG作免疫治疗剂必须避开结核病变态反应高峰期,即应该在有效化疗1个月后开始使用,可保证安全、有效增强保护性免疫反应和延长保护性免疫反应峰值时限[3]。结核病化疗1个月后加用BCG免疫治疗可提高结核病宿主保护性免疫力及临床治疗效果[3-4]。本研究进一步报告初治结核病人化疗1个月后加用BCG免疫治疗的临床效果、预防耐多药结核病形成的可能性及其在结核病控制规划中的意义。

材料与方法

一、研究对象 

初治菌阳、无糖尿病等严重并发症,能接受异烟肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)化疗并同意接受本研究的肺结核病志愿者360例。

二、分组和治疗方法  

1. 分组治疗:按年龄、性别、病灶范围、空洞和初始耐药等情况相近的原则,配对数字表法随机分成两组,每组180例。BCG免疫治疗组执行2HRZ/2HR方案,化疗第1个月末开始加用BCG 0.1 mg三角肌部位皮内注射,每月1次,连续4次(简称BCG组);6个月短程单纯化疗组执行2HRZ/4HR方案(简称对照组)。

2. 治疗前一般临床资料比较:BCG组男106例,女74例;年龄12~72岁,平均35.5岁;病灶范围1~3个肺野41例,4~6个肺野139例;有空洞灶107例。对照组男109例,女71例;年龄13~74岁,平均34.6岁;病灶范围1~3个肺野43例,4~6个肺野137例;有空洞灶104例。两组临床资料俱有可比性。

3. 初始耐药情况比较:两组检出的初始耐药菌株药物敏感试验均为低度耐药性(绝对浓度法,在INH 100 μg/ml、RFP 5000 μg/ml、SM 2000 μg/ml、EMB 500 μg/ml培养基上有耐药菌株生长,而在INH 1000 μg/ml、RFP 25 000 μg/ml、SM 20 000 μg/ml、EMB 5000 μg/ml(此处前面的英文缩写是首次出现的,请您加上中文意)培养基上无菌株生长)。虽然耐药株菌落达培养基斜面的1/4,但均不足1/2,而对照培养基上菌落呈菌苔样生长。BCG组初始耐药35例(耐单种药19例,其中耐H 11例、S 5例、E 3例;耐2种药16例,其中耐HS 8例、HR 3例、ER 5例);对照组初始耐药31例(耐单种药19例,其中耐H 11例、S 5例、E 3例;耐2种药12例,其中耐HS 7例、HR 2例、ER 3例)。两组初始耐药情况俱有可比性。

三、病人管理方法

对所有病例进行全程管理,治疗前和治疗中都进行严格的结核病治疗知识教育,在病人能复述所讲述的要点后才让病人离去,每次复查时都要对病人的服药情况进行核查,凡服从性达不到要求、不符合规则治疗的病例从研究对象中剔除。

四、检测项目

1.一般化验:治疗前和治疗开始后2、4、6个月末各查1次血常规、肝肾功能。

2.胸片检查:治疗前、治疗中第2、4、6个月末各1次,随访期第3、6、12、24、36、48、60个月各复查胸片1次。

3.痰结核分枝杆菌检查:治疗前、治疗期每月复查、随访期于疗程结束后第3、6、12、24、36、48、60个月各复查痰涂片找抗酸杆菌3次和结核杆菌培养加药敏试验1次。

4.  详细记录化疗药物和BCG的不良反应。

五、疗效判断标准 

痰菌阴转(每月复查连续3 d 晨痰涂片和1次培养合格,连续2个月6次以上痰检均为阴性)为治愈的主要标准。结束疗程时痰菌未阴转为近期治疗失败,随访期5年内痰菌复阳为远期复发。近期失败和远期复发均为治疗失败,近期痰菌阴转且远期无复发为治疗成功。X线胸片病灶评价方法按1982年中华医学会结核病学会修订的标准。影像学病灶完全吸收、钙化、稳定(纤维化)、空洞闭合、净化为治愈的重要参考标准。

六、资料分析 

使用CS2000软件,构成比比较用卡方检验;P<0.05为有统计学意义。

结    果

一、两组肺结核病人临床疗效比较

1.近期疗效比较:(1)细菌学比较:BCG免疫治疗组治疗4个月后痰菌阴转率98.3%(177/180)。对照组治疗第4个月痰菌阴转率92.2%(166/180),完成6个月化疗时痰菌阴转率97.2%(175/180)。完成疗程时两组细菌学疗效差异无统计学意义,x2=0.1278, P>0.05。(2)影像学比较:BCG免疫治疗组治疗4个月后病灶全吸收和显著吸收合计达68.9%(124/180)、病灶吸收总有效达97.2%(175/180);空洞闭合和显著缩小达57.9%(62/107)、空洞改变总有效达88.8%(95/107)。对照组完成6个月化疗时病灶全吸收和显著吸收合计达66.1%(119/180)、病灶吸收总有效达95.6%(172/180);空洞闭合和显著缩小达54.8%(57/104)、空洞改变总有效达87.5%(91/104)。完成疗程时两组影像学疗效差异无统计学意义(病灶吸收比较x2=0.1333,空洞改变比较x2=0.2224,P>0.05)。见表1。(3)开始治疗后1年时的影像学比较  BCG组结束疗程后8个月、对照组结束疗程后6个月,两组细菌学有效病人的病灶进一步吸收、稳定,空洞进一步缩小、闭合、净化,两组影像学疗效差异无显著性(病灶吸收比较x2=0.4926,空洞改变比较x2=1.5863,P>0.05)。见表2。

 1   BCG组完成4个月疗程时与单化组完成6个月疗程时X线疗效比较

组别

病灶吸收(例数)

 

 

空洞改变

全部+显著

有效

无效

合计

闭合或显缩

缩小

无效

BCG组(180例)

124

51

5

 

107

62

33

12

单纯化疗组(180例)

119

50

6

 

104

57

34

13

    注:病灶全部吸收指病灶影像完全消失,显著吸收指病灶面积缩小达到或超过2/3及以上,有效指病灶吸收达1/3~2/3,无效指病灶吸不足1/3甚至增大。空洞闭合指空洞消失;显著缩小指空洞面积缩小达2/3及以上,或原有多个空洞出现部分空洞闭合而空洞面积缩小达2/3及以上;缩小指空洞面积减少在1/3~2/3;无效指空洞面积缩小不足1/3,甚至扩大。

 2   开始治疗后1年时两组X线影像疗效比较

 

病灶吸收(例数)

 

空  洞  改  变

组别

全吸收

稳定

无效+复发

合计

闭合

净化

无效+复发

BCG组(180例)

30

146

4

 

107

67

36

4

单纯化疗组(180例)

28

144

8

 

104

61

35

8

注:病灶稳定指病灶纤维化、影像密度高、边缘清晰、连续观察无改变。空洞净化指空洞壁及外围病灶组织纤维化、稳定,空洞内无干酪及炎性渗出,连续观察无变化

 

2.远期疗效比较:5年随访痰菌复阳率BCG 组2.3%(4/177),对照组6.9%(12/175),差异有统计学意义,x2=4.2864,P<0.05。5年细菌学总成功率BCG组高出对照组5.5%,差异有统计学意义(96.1%,173/180;90.6%,163/180;x2=4.4643,P<0.05)。5年随访期内,两组病例影像学改变与细菌学结果相一致。

二、初始耐药菌感染与疗效的相关性

1.组内比较:初治菌阳肺结核病人中,各组组内敏感菌感染病例的治愈率与初始耐药菌感染病例的治愈率差异无统计学意义(BCG组内比较x2=1.2308,对照组内比较x2=0.1492,P>0.05)。见表3。

2.组间比较:对照组耐药病例治愈率低于BCG组敏感菌感染病例,x2=3.9453,P<0.05。见表3。

3.耐多药病例的疗效:(1)耐HR感染病例治疗成功率(2/5,40%),显著低于总体成功率(336/360,93.3%),确切概率法,P=0.0033。(2)对照组初始耐HR病人治疗成功率(0/2,0%)显著低于同组总体成功率(163/180,90.6%),确切概率法,P=0.0104;(3)BCG组初始耐HR病人治疗成功率(2/3,66.7%)与同组总体成功率(173/180,96.1%)差异无统计学意义,确切概率法,P=0.1262。

 

3   两组初治病人中敏感株与耐药株疗效比较

组别

敏感菌感

 

耐药菌感染

病例数

治愈例数

病例数

治愈例数

BCG组(180例)

145

141(97.2)

 

35

32(91.4)

单纯化疗组(180例)

149

136(91.3)

 

31

27(87.1)

注:治愈例数后括号内数字为治愈率(%)


三、BCG免疫治疗对继发耐药病例形成的影响 

敏感株感染病例及非耐多药病例355例中继发性耐多药(耐HR以上)发生率为4.8%(17/355)。BCG 4个月短期化疗组病例中继发性耐多药发生率为2.3%(4/177,其中2例来自近期治疗失败,2例来自复阳病人复治失败),6个月单纯短期化疗组病例中继发性耐多药发生率为7.3%(13/178,其中2例来自近期治疗失败,11例来自复阳病人复治失败),两组差异有统计学意义,x2=4.9513,P<0.05。

四、两组病人在治疗中均未出现严重副反应

使用卡介苗的局部反应和卡介苗预防接种反应相似,瘢痕愈合时间平均1个月左右。

     

本组接受规则治疗的360例初治菌阳病人治疗失败的原因分析,未发现与病人的总体初始耐药、病灶范围、有无空洞、性别及年龄等因素有显著相关性,与笔者以前的报告相一致[4]。但单纯化疗组耐HR病例治疗成功率显著低于同组总体成功率,更低于BCG组总体成功率。笔者曾报告初治菌阳病人治疗失败与患者免疫功能相关、与合理的BCG免疫治疗相关[3-4];在影响初治结核病人的治疗效果方面,是否合理免疫治疗与是否初始耐药均为极为重要的影响因素,合理免疫治疗甚至可能更为重要[4]。本研究进一步说明开展合理免疫治疗的必要性。

本研究显示,化疗1个月后加用BCG免疫治疗组4个月疗程的治疗效果优于6个月单纯短期化疗组。化疗1个月后给予BCG免疫治疗,不但可以缩短初治菌阳肺结核病人的化疗疗程,而且能够提高临床治疗效果。BCG是有效的免疫治疗剂。

本研究中,BCG免疫治疗显著提高初治菌阳结核病人规范化治疗的治愈率是降低继发性耐多药结核病例形成的直接原因,这可能减少组织内残存菌和(或)靶细胞内滞留菌在体内突变的机会。说明合理的免疫治疗是预防耐多药结核病形成的重要手段之一。

本研究病人中共有初始耐药病例66例(66/360,18.3%),其中耐HR 5例(5/360,1.4%),没有耐3种以上药物的病例。耐HR病例中仍有2例被治愈,难道仅PZA就能将其治好吗?这可从3个方面解释:(1)低度耐药株:本研究表明初始耐药病例的耐药株主要为低度耐药株,适当的治疗药物浓度对低度耐药株依然有较好的疗效。(2)致病菌群的分布态势:本研究中含药培养基上耐药株的生长旺盛程度均不到无药培养基上菌株的1/2,说明耐药菌株不一定是致病菌中的优势菌群。初期的化疗仍能大量杀灭致病菌,降低免疫负荷,促使病理性变态反应及时减弱,为进行BCG免疫治疗提供机会。(3)免疫功能状态十分重要:结核感染者大约10%的人在一生中可能发生结核病,其发病主要与人体免疫力降低有关;不少人在体检时发现肺部陈旧性结核灶,他们从来没有进行过抗结核治疗,说明有些结核病人不经化疗也能自愈,其前提是自身免疫功能较好或自身免疫功能恢复较快。良好的人体免疫力可消灭非优势菌群和滞留菌,这一假设还需要进一步的研究来证实。当然,大多数结核病人的免疫功能持续处于异常状态,必须进行化疗后其异常免疫反应强度才会减弱,目前还没有一种免疫制剂能在其异常免疫反应减弱之前只诱导保护性免疫而不加重病理性免疫反应。所以,在结核病的治疗效果和预防耐多药结核病的形成方面,化疗药物与人体免疫功能及合理的免疫治疗起着相辅相成的作用

本研究还说明,有效化疗1个月后使用BCG作结核病化疗同时的免疫治疗剂是安全的。与国际上首先发起使用微卡菌苗作免疫治疗的Stanford等[5] 的报告相比,微卡菌苗作免疫治疗虽然促进了症状改善和病灶吸收,但未能达到缩短疗程的效果,所以,BCG的免疫治疗效果更好。

【1】 雷建平,彭燕,熊国亮,等. 卡介苗接种对大鼠外周血中CD4+CD8+ 双阳T 淋巴细胞的影响.中华结核和呼吸杂志 2004 , 27 : 865.

【2】  雷建平,彭燕,熊国亮,等. 卡介苗免疫对大鼠抗结核发病和 T 淋巴细胞亚群的影响.中国预防医学杂志 2007,8:81.

【3】  雷建平,彭燕,熊国亮,等. 不同时期卡介苗免疫治疗对结核病大鼠疗效和CD4+CD8+双阳(DP)T细胞的影响.中国防痨杂志, 2006,28:404.

【4】  雷建平,王继香,傅颖媛,等. 卡介苗免疫治疗对结核病人临床疗效和T淋巴细胞亚群的影响.实用临床医学, 2002,3:1.

【5】  Stanford J, Stanford C, Grange J. Immunotherapy with Mycobacterium vaccae in the treatment of tuberculosis. Frontiers in bioscience, 2004,9:1701.                                       

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发表于:2012-01-27 13:04

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