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娄广亮 三甲
娄广亮 主治医师
河南大学淮河医院 中西医结合风湿科

非甾体类抗炎药常致“三宗肾损害” 包括肾前性急性肾损害、急性过敏性间质肾炎、慢性间质性肾炎及肾乳头坏死

非甾体类抗炎药(NSAID)根据化学结构可以分为九种,祥见下表。如依据对环氧化酶(COX)作用的选择性来分类,又可以分为:
 
(1)非选择性COX抑制剂。表中前7 类传统NSAIDs 都属于这类药,它们对COX-1 和COX-2 均有明显抑制作用。(2)选择性COX-2 抑制剂,表中后3 类药属于此类,主要抑制COX-2,几乎不抑制COX-1。这些药物的药理机制虽然未被完全阐明,但其主要机制都是通过抑制前列腺素的合成来发挥解热镇痛抗炎作用,因此,被广泛应用于发热、疼痛以及炎症性疾病的治疗。河南大学淮河医院中西医结合风湿科娄广亮
 
早已认识到这类药物的重要不良反应之一是肾损害,包括:(1)肾前性急性肾损害;(2)急性过敏性间质肾炎;(3)慢性间质性肾炎及肾乳头坏死。
 
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肾前性急性肾损害多为功能性
 
肾前性急性肾损害是功能性肾损害,如及时停用NSAID 及纠正肾缺血,肾功能将能完全恢复,并不需要透析治疗。
 
发烧的老年患者要慎用强效退烧药,例如大剂量消炎痛栓,退烧时大汗导致血容量减少,加上NSAID 的收缩肾血管作用,很易诱发肾前性急性肾损害,临床医生须注意。
 
COX 能催化花生四烯酸生成前列环素(PGI2)和前列腺素E2(PGE2)。PGI2 和PGE2是扩血管物质,能拮抗肾内缩血管物质(如血管紧张素Ⅱ等)的作用,扩张肾脏小动脉,来调节肾血流量。使用NSAID 尤其大剂量使用时,COX 活性被抑制,PGI2 和PGE2 生成减少,肾脏小动脉包括入球小动脉收缩,肾血流量及肾小球滤过率显著下降,如此即能导致排尿减少及体内代谢废物潴留,发生肾前性急性肾损害。此急性肾损害尤易发生于已有潜在肾供血不足的患者,例如老年人(老年人可能存在肾动脉粥样硬化,肾供血减少;老年人口渴感迟钝,常饮不够,而且肾小管浓缩功能下降,排尿较多,易导致血容量不足)、严重心力衰竭(左心室射血分数减低,肾脏有效血容量减少)、肝硬化腹水及肾病综合征(水分潴留于第三间隙,肾脏有效血容量不足)患者。
 
主要临床表现是尿量减少(但一般不出现少尿,即尿量不少于400 ml/d),血清肌酐及尿素氮增高,常为轻至中度增高,且二者增高不成比例(血尿素氮增高更明显,当两者都以mg/dl 做单位时,血尿素氮与肌酐的比值常> 10)。如能检测尿渗透压及尿钠,还能发现尿渗透压增高(> 500 mOsm/L)及尿钠减少(< 20 mmol/L),对诊断更有帮助。
 
 
急性过敏性间质肾炎发病前用药史多较长
 
NSAID 所致急性过敏性间质肾炎的自身特点有:(1)发病前用药史较长,甚至长达数月;(2)全身过敏表现较少出现;(3)患者可同时出现肾病综合征。肾病综合征是由伴随急性过敏性间质肾炎发病的肾小球疾病引起,病理类型常为微小病变病。
 
NSAID 还可能作为半抗原与机体组织蛋白(载体)结合,诱发超敏反应(细胞介导免疫为主),导致急性肾小管间质炎症,即急性过敏性间质肾炎,又称急性过敏性肾小管间质肾炎。
 
药物引起的急性过敏性间质肾炎常有如下表现。(1)用药史:常在用药后1 至数天内发病;(2)全身过敏反应:包括药疹、药物热等表现,化验外周血嗜酸性白细胞增多;(3)尿化验异常:尿常规显示无菌性白细胞尿(早期可出现嗜酸性白细胞尿)、血尿(变性红细胞血尿)及轻度蛋白尿。(4)急性肾功能损害:血清肌酐增高,重者出现急性肾衰竭,并常伴随近、远端肾小管功能障碍,出现肾性糖尿及低渗透压尿等。除这些典型表现外,NSAID 所致急性过敏性间质肾炎还有一些自身特点。
 
急性过敏性间质肾炎的主要病理表现为:肾间质水肿,大量淋巴细胞及单核细胞弥漫性浸润,伴随数量不等的嗜酸性白细胞浸润,肾小管上皮细胞变性,刷状缘脱落,并可出现急性肾小管炎。NSAID 引起的急性过敏性间质肾炎的主要治疗措施主要有:(1)去除过敏原:及时停用NSAID。(2)糖皮质激素治疗:如泼尼松40mg/d,病情好转后逐渐减量,共服2~3 月。现已肯定激素能加速急性过敏性间质肾炎的缓解,临床呈现急性肾衰竭或(和)肾病综合征患者更应给予激素治疗。(3)透析治疗:当急性肾衰竭达到透析指标时即应进行透析。
 
经过上述治疗后,NSAID引起的急性过敏性间质肾炎近乎全部都能恢复正常,肾病综合征也随之缓解。但是少数老年重症患者可能遗留慢性肾功能损害。
 
 
慢性间质性肾炎和急性肾乳头坏死与NSAID 种类及累计量相关
 
本病应以预防为主。由于纤维化病变已无法逆转,所以治疗重点只能放在保护
残存肾组织及延缓肾损害进展上。
 
致病机制 NSAID 导致的慢性间质性肾炎及急性肾乳头坏死(又统称为镇痛药肾病)在国内发病率较低。本病的发病机理尚未完全明了,可能与NSAID 的代谢产物(如对乙酰氨基酚的代谢产物醌亚胺)在肾髓质内沉积,对肾脏产生毒性作用相关;还可能与NSAID 抑制前列腺素(如PGI2 和PGE2)合成,导致肾髓质血管收缩,组织缺氧相关。NSAID 的代谢产物在肾髓质内常沿渗透梯度分布,致使肾乳头部位浓度最高,上述毒性及缺血作用最强,从而诱发肾乳头坏死。
 
近二十年,一些欧洲国家已经禁用非那西丁,但是在这些国家却观察到,阿司匹林或对乙酰氨基酚与吡唑酮类药物联用,或吡唑酮类药之间联用的复方片剂也能导致本病。本病常在长期(数年至十数年)服药,且药物累计量达到1 ~ 3kg 时才发病。文献报道,药物累计量超过2 kg 时,本病发病率高达70%。
 
临床特征慢性间质性肾炎起病隐匿,临床表现为:(1)尿化验异常:出现少量蛋白尿(尿蛋白量常< 1g/d)、轻度镜下血尿(为变形红细胞血尿)、无菌性白细胞尿及管型尿。(2)肾功能减退:出现远端肾小管功能损害(夜尿多,尿比重及渗透压降低,部分病人还出现Ⅰ型肾小管酸中毒)及肾小球功能减退(早期肌酐清除率下降,而后血清肌酐升高),最后进入慢性肾衰竭。近端肾小管功能损害(呈现肾性糖尿等)较少见,仅发生于重症患者。(3)高血压及贫血:随着肾损害进展,患者常出现肾性高血压及贫血。超声检查肾脏体积缩小。此病主要病理表现为:多灶状或片状肾间质纤维化及肾小管萎缩,早期尚有肾间质灶状淋巴及单核细胞浸润,肾小球形态正常或呈现缺血性皱缩及硬化。
 
临床上,慢性间质性肾炎和肾乳头坏死的发生常与服用的NSAID 种类及累计量密切相关。文献中,致病药物常为非那西丁及对乙酰氨基酚,而这些药物的复方制剂比单方更易致病,例如阿司匹林或安替比林(Antipyrine)与非那西丁或对乙酰氨基酚联用的复方片剂等。
 
急性肾乳头坏死发生时,将出现明显腰痛及肉眼血尿,尿中有血丝、血块及坏死肾乳头组织,血块及坏死组织嵌顿输尿管时还可诱发肾绞痛,甚至急性肾衰竭,肾盂造影可发现肾盏杯状结构破坏(对比剂呈现杵状充盈),并出现环状影(系对比剂进入未完全脱落的乳头周围显示的影像)。病理检查证实尿中排出的组织为坏死肾乳头。
 
除上述表现外,NSAID 导致的慢性间质性肾炎患者还常伴发尿路(肾盂、输尿管或膀胱)上皮细胞癌,应密切注意。防治策略本病应以预防为主。应对经常服用NSAID 药物的患者进行宣传教育,避免其滥用药物。本病发病率高的澳大利亚及某些欧洲国家,已制定法律、法规限制了镇痛药的非处方销售,这在降低本病发病率上也有显著作用。
 
慢性间质性肾炎发病后,由于纤维化病变已无法逆转,所以治疗重点只能放在保护残存肾组织及延缓肾损害进展上。包括:停服NSAID 类药物;对已出现肾功能不全的患者实施低蛋白饮食(可配合服用复方α 酮酸制剂);配合服用ACEI或ARB 拮抗纤维化(但是肾功能不全患者服用这类药时,要密切监测血钾,警惕高钾血症发生)。若患者已进入终末肾衰竭,则应予肾脏替代治疗(包括血液透析、腹膜透析及肾移植),以维持生命。急性肾乳头坏死发生时,应保证液体入量,使每日尿量达2000 ml 以上,以降低药物在肾髓质的浓度,并冲洗尿路的脱落坏死组织。如果已出现尿路梗阻,则应请泌尿外科医生来作相应处理。
 
 
——引自《医师报》
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娄广亮
娄广亮 主治医师
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