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李傲霜 三甲
李傲霜 主任医师
绵阳市第三人民医院 产科

妊娠期肝内胆汁淤积症(转载)

刘兴会,侯敏敏
(四川大学华西第二医院妇产科,成都610041)
 
摘要:妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)为一种妊娠期特有的疾病,其病因不详。该病首次报道于19世纪80年代,于20世纪60年代得到详细报道,属高危妊娠之列。ICP最大的危害是发生胎儿窘迫,常使胎儿突然胎死宫内,并增加母体产后出血的风险。临床主要症状为瘙痒。临床上对ICP的处理存在两种过激的倾向,因此对ICP的诊断需规范化,需排除其他相关性疾病。建议诊断时进行分度,以便合理制定临床治疗方案,避免处理上的盲目性。绵阳市第三人民医院产科李傲霜
  妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)为妊娠期特有的疾病,临床上以皮肤瘙痒、实验室检查以肝内胆汁淤积的血液学指标异常和病程上以临床表现及血液学异常指标在产后迅速消失或恢复正常为特征。对母亲无明显不良影响,但其对胎儿的危害一直受到围生医学工作者的关注。
 
1 概述
  ICP是妊娠期特有的肝脏疾病之一,其发生率有明显的地域和种族差异。本病病因未明,遗传、环境和内分泌等因素均起一定作用。可发生于任何孕周和胎次,常发生于妊娠中晚期,以皮肤瘙痒和胆汁酸等生化指标异常为主要临床特征。主要危及围生儿,母体产后出血的风险也增加,故将其列为高危妊娠。
本病曾有过许多命名,如妊娠期黄疸(jaundicein pregnancy/icterus gravidarum)、妊娠期复发性黄疸(recurrent jaundice of pregnancy)、妊娠期肝功能障碍或妊娠期肝损(obstetric hepatosis/hepatosis gestationalis)、妊娠期良性胆汁淤积(症)(benign cholestasis of pregnancy)、特发性妊娠期黄疸(idiopathic jaundice of pregnancy)、妊娠瘙痒(症)(pruitus gravidarum)、产科胆汁淤积症(obstetric cholestasis妊娠合并肝内胆汁淤积等,这些名称的改变是特定时期对疾病某方面特征片面认识的体现,反映了人们对ICP认识的演变过程。相对而言,“妊娠期肝内胆汁淤积症”或“产科胆汁淤积症”更符合该病的病理生理过程。
  ICP于1883年由Ahlfeld首次报道,直到1955年Svanberg及Thorling对此病进行系统的研究后,才发现患者有早产及发生死胎的可能性。1976年Reid通过对56例ICP患者进行研究,证实该病最大的危害是发生胎儿窘迫,常使胎儿突然胎死宫内,特别是容易发生在即将临产之前。ICP的发生率随种族而异,在多种族人口的孕妇中其发生率大约为0.7%,而再次怀孕的复发风险为40%~50%[1]。北欧的瑞典、南美的智利是ICP高发区域。在中国,自20世纪80年代中期以来,吴味辛、戴钟英报道了较大系列的ICP病例,引起了产科界的重视。现已知我国长江流域的四川、重庆和长江三角洲是发病率较高的地区。
 
2  ICP对母儿的影响
  ICP最大的危害在于围生儿预后不良,可导致早产、羊水胎粪污染及产时胎儿窘迫。若发生早还可能影响胎儿生长发育。ICP患者的胎死宫内通常发生非常迅速,且发生胎儿窘迫、死亡的原因目前尚未明确,亦缺乏有效的防治措施。
  彭冰等[2]总结了808例ICP患者,早产率为15.81%、羊水粪染率为21.08%、新生儿窒息率为3.88%、围生儿病死率为2.01%。羊水粪染是胎儿缺氧的重要原因。多数学者认为,ICP胎儿死亡或产时胎儿窘迫可能是胎儿急性缺氧的结果。高浓度的胆酸血症可引起胎盘绒毛表面的血管痉挛,血管阻力增加,流经胎盘间隙的氧合血流量明显降低,导致胎儿灌注及氧交换急剧下降而引起胎儿窘迫,胎儿体内胆酸淤积越多,其窘迫率越高。
  ICP对孕妇的危害主要是瘙痒导致的痛苦和由于胆盐分泌不足影响维生素K的吸收而易发生产后出血。
 
3  ICP的诊断及分型
  ICP的诊断标准为:在妊娠中晚期出现以躯干、四肢皮肤瘙痒为主的症状,可伴有黄疸;血清总胆汁酸(TBA)水平升高,血清转氨酶轻度至中度升高,可伴血清胆红素的升高;患者一般情况良好,无明显呕吐、食欲不佳、虚弱及其他疾病症状;分娩后上述症状、体征及生化指标迅速恢复正常;排除肝脏和胆道的急慢性疾病。
  在英国皇家ICP指南中指出:在临床实践中,转氨酶、γ-谷氨酸转移酶、胆红素和/或胆盐的异常足以作为产科胆汁淤积症的诊断依据,但应使用妊娠的特异性参考范围。该指南提出有部分女性的瘙痒会发生在肝功能异常的几天或几周之前:如果瘙痒持续存在,应每1~2周进行肝功能检测。
3.1 ICP诊断基本要点  (1)起病大多在妊娠晚期,少数在妊娠中期;(2)以皮肤瘙痒为主要症状,以手掌、脚掌及四肢为主,程度轻重不等,无皮疹,少数孕妇可出现轻度黄疸;(3)患者全身情况良好,无明显消化道症状;(4)可伴肝功能异常,主要是血清ALT或AST轻、中度升高;(5)可伴血清胆红素升高,以DBil为主;(6)分娩后瘙痒及黄疸迅速消退,肝功能亦迅速恢复正常。
3.2分型  鉴于瘙痒症状、胆汁淤积及肝功能损伤程度均与围生儿预后有一定的关联,制定ICP疾病分型有利于临床监护和管理。由于尚缺乏敏感性及特异性均强的指标来反应ICP的病变程度,因此需结合多个临床和生化指标综合评估,纵观国内外各医疗机构的文献报道,其常用的分型指标包括瘙痒程度和时间特点、血清甘胆酸和总胆汁酸水平、转氨酶水平、黄疸及胆红素水平,但没有一项指标能预示与不良围产儿结局间的确切关系。Glantz等[3]在进行的一项前瞻性队列研究表明ICP患者血清胆汁酸水平与胎儿出现并发症(早产、胎儿宫内窘迫、羊水粪染)的可能性呈正相关,当ICP母体血清总胆汁酸水平≥40μmol/L时危险性更高。大量研究表明,ICP患者血清胆汁酸和甘胆酸与围产儿预后密切相关[3,4]。戴钟英[5]指出,临床上ICP应有轻、重之分,应合理制定轻型和重型ICP的分类标准,以指导临床处理。产前如何分辨对胎儿危害较大的重型ICP,从而进行区别对待,做出相应的处理,是目前临床工作中迫切需要解决的问题。结合文献报道[6],我们建议在符合ICP诊断标准的前提下根据以下指标分型:
3.2.1轻型 (1)生化指标:TBA<40μmol/L,血清甘胆酸<2000μg/dl,TBil<21μmol/L,DBil<6μmol/L,ALT<200 U/L,AST<200 U/L;(2)临床症状:瘙痒为主,无明显其他症状。
3.2.2重型 (1)生化指标:TBA≥40μmol/L,血清甘胆酸≥2000μg/dl,TBil≥21μmol/L,DBil≥6μmol/L,ALT≥200 U/L,AST≥200 U/L;(2)临床症状:瘙痒严重,伴有其他症状;(3)孕34周前出现ICP、合并双胎妊娠、妊娠高血压疾病、复发性ICP。
3.3鉴别诊断  ICP的诊断是一种排除性诊断的疾病,因此在进行ICP的诊断时,其他导致肝功能异常的疾病应被排除。在确诊之前,应当进行甲型、乙型、丙型病毒性肝炎,疱疹病毒,巨细胞病毒的筛查以及慢性活动性肝炎和原发性胆汁性肝硬化的肝自身免疫筛查(例如:抗平滑肌抗体和抗线粒体抗体),以及在诊断之前应做肝脏B超。先兆子痫、妊娠期急性脂肪肝是妊娠期特异性的肝功能异常的病因,这可以作为不典型和早期病例的鉴别诊断之一。
 
4 治疗
  ICP患者的治疗,临床上存在两种过激的倾向[7]:一是一旦明确诊断后,一律采用剖宫产终止妊娠;另一种是盲目采取期待疗法,结果导致新生儿窒息率或围产儿病死率增加。ICP的产科处理目的是改善妊娠结局。四川大学华西第二医院对ICP病因和发病机制的研究[8],认为ICP患者的胎儿常在临产前突然死亡是其对急性缺氧失代偿造成的。因此对ICP要争取早期诊断、加强胎儿监护,运用药物治疗改善病情,适时终止妊娠。由于已知的ICP对胎儿的危害,因此,产前应对ICP进行分度诊断,合理制定临床治疗方案,避免处理上的盲目性。
4.1轻型ICP 37周前以门诊治疗为主,主要包括加强胎儿监护和口服药物治疗。(1)加强监护:每天自数胎动,每周行1次无应激试验(NST)、B超和脐血流检查,定期复查肝功能、甘胆酸。(2)药物治疗:近年研究显示,S-腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗ICP能有效缓解皮肤瘙痒、降低患者血清中胆酸及转氨酶的浓度,降低患者早产率,但对改善新生儿体重和新生儿Apgar评分方面并无显著优势[9]。具体用法:S-腺苷蛋氨酸1000 mg每日口服1次,熊去氧胆酸250 mg每日4次。皮肤瘙痒程度与病情严重程度并不成比例,一般不应该据此调整治疗方案。对皮肤瘙痒严重、甚至影响睡眠的患者,可给予炉甘石洗剂、薄荷水等涂抹皮肤。(3)终止妊娠:轻型ICP可观察至足月,在密切监护下阴道试产。对超过预产期未临产者,甚至可考虑小剂量缩宫素静脉滴注诱发宫缩,并行缩宫素应激试验(OCT)。可适当放宽剖宫产指征。
4.2重型ICP需立即住院,积极治疗,密切监护胎儿情况,36周前后行剖宫产终止妊娠。(1)加强监护:每日1次NST,观察胎动及宫缩情况,检查脐血流,定期复查甘胆酸、肝功能,吸氧,加强营养,促进胎儿生长等。(2)药物治疗:S-腺苷蛋氨酸1000~1500 mg加入500 ml溶液中静脉滴注,每日1次;熊去氧胆酸250 mg口服,每日4次。由于ICP患者胆汁的胆盐分泌不足,维生素K的吸收减少,使肝脏合成的凝血因子减少,造成产后出血增多,因此在拟终止妊娠的前3 d,应给予维生素K110 mg肌注,每日1次,共3次。对于34周前的患者,应给予地塞米松促进胎儿肺的成熟,减少新生儿呼吸窘迫综合征。具体用法为地塞米松6 mg肌肉注射,每12 h1次,共4次。对于有宫缩的孕妇,若胎心监护显示反应尚好,应在密切监护下给予硫酸镁或安宝24 h持续静脉滴注迅速强力抑制宫缩。(3)终止妊娠:由于重型ICP的胎儿常不能耐受宫缩时的缺氧环境,为防止胎儿突然发生意外,如抑制宫缩效果不理想、出现胎儿窘迫,应及时剖宫产终止妊娠。如无宫缩,且胎儿监护未见异常,可于妊娠35~37周期间择期剖宫产,更多人选择在36周前后。也有人尝试进一步延长孕周至37周以后,但胎儿窘迫、新生儿窒息、死胎、死产等也随之增加,围生儿预后并未得到明显改善,故此法尚未被普遍接受。
  总之,ICP是导致围产儿死亡的原因之一,产科工作者应对ICP给予高度的重视,这对提高产科质量、降低围产儿病死率将会产生积极的作用。
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