妇科肿瘤标志物

一、肿瘤标志物的定义

肿瘤标志物就是由肿瘤细胞基因表达而合成和分泌的，或者由机体对肿瘤反应而异常产生并且升高的一些物质，主要包括：蛋白质、激素、酶及癌基因产物等。这些物质可以存在于患者的血液、体液、细胞或组织中，通过生化、免疫及分子生物学方法可以检测到它的存在。肿瘤标志物的检测可用于肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测复发以及预后评价方面。

二、肿瘤标志物的分类

（一）根据来源分类

根据来源，肿瘤标志物可分为由肿瘤细胞分泌的标志物和宿主反应标志物。

1.由肿瘤细胞分泌的标志物

（1）分化抗原标志物（细胞角蛋白、波形蛋白、平滑肌细胞抗原）；

（2）胚胎抗原标志物（AFP、CEA等）；

（3）糖脂或糖蛋白类 (CA125、CA19-9、CA15-3、CA724）；

（4）酶类标志物（端粒酶、COX2等）；

（5）激素类标志物（HCG）；

（6）肿瘤相关抗原（SCC）；

（7）基因类标志物（P53、BCL－2）。

2.宿主反应标志物

（1）β２-MG；（2）IL-2R：（3）TNF。

（二）根据用途

根据用途可分为传统标记物和新型标记物。

1.传统标记物

（1）用于肿瘤诊断和随诊；

（2）用于甄别肿瘤组织来源：判断它是上皮性的，还是间隔性的，还是混合型的。

2.新型标记物

（1）用于判断肿瘤的生物学行为：比如说它的侵袭行为，黏附行为，血管形成能力的行为等等；

（2）用于对高危人群进行筛查：比如说遗传性卵巢综合征它的一些相关基因的检测。

三、妇科肿瘤临床常用的标志物

（一）CA12-5（卵巢癌抗原）

CA12-5是卵巢癌的一个抗原，也是一个卵巢癌的一个标记物，是目前应用最广泛的一种卵巢癌的标记物，是一种糖蛋白。它主要有下面三方面作用。

1.早期诊断

CA125升高比临床上检测到肿瘤早3-6个月，CA125对卵巢非粘液上皮癌，包括子宫内膜癌、移行性细胞癌等等，它的敏感性比较高，设定的高限值一般定为35个单位每毫升。它对1期的卵排的敏感性达到50%到60%，而对二期到四期敏感性超过80%。

然而，CA125的特异性差。24%的子宫内膜异位症患者的CA125会升高，但它通常不会高过200，通常是在100左右，或者几十到一百左右。10%的子宫肌瘤的患者它的CA125也可以升高。另外，一些肝肾功能障碍的疾病，肝硬化腹水和结核当中，CA125也可以升高。

2.判断疗效：

CA125还用于判断手术化疗的效果。手术和化疗后，完全缓解和部分缓解者CA125稳定下降，而病情稳定和进展者CA125下降通常不好。一般认为，2到3个疗程的化疗后，CA125应降至正常才提示治疗有效，如果没有达到这个要求，也至少在每个疗程结束以后，与前一个疗程相比，其CA125下降超过一半也认为化疗有效。

3.病情监测

CA125还可以进行病情检测。一般如果患者在手术化疗以后CA125会低于几十，十几甚至更低，而如果它的CA125高于20，就要引起重视，提示患者有可能复发。实际上CA125的升高是判断卵巢癌复发的定性指标当中的一个。除了CA125升高之外，还有临床检查发现包块、不明原因的腹水、胸水等。

除了在卵巢癌当中应用比较广泛以外，目前认为子宫内膜癌中，CA125也是一个比较有用的指标。早期子宫内膜癌CA125不一定升高，晚期可能升高。这些患者通常是一些子宫体积比较大，宫腔内的癌细胞比较多，或者转移到了腹膜，引起腹膜的改变，这个时候CA125升高。因此在诊断当中，CA125升高，除了是一种特殊类型的子宫内膜癌，比如说卵巢子宫内膜癌，还有就是癌症晚期。实际上CA125在病情监测中的应用更多。目前在子宫内膜癌的病情检测当中，一般都要查CA125。

除了子宫内膜癌和卵巢癌以外，目前宫颈癌的检测当中也开始使用CA125，当然它主要适用于宫颈的腺癌。

（二）HE4（人附睾分泌性蛋白E4）

HE4主要在生殖道的腺上皮中高表达，包括宫颈粘膜腺体，内膜腺体和输卵管以及巴氏腺。它的敏感性与CA125相当，但特异性更高。在浆液性癌的表达最高，在子宫内膜样癌和透明细胞癌中都检测到HE4 的表达。

（三）巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）

对于卵巢癌来说，M-CSF正常值上限2.5ng/L。临床有症状但CA125水平正常的患者中，56%M-CSF升高，诊断时是CA125的良好补充。也就是说有些患者CA125可以不高，但是MSF会升高。

M-CSF的其半衰期较CA125短，对于术后或化疗后残余病灶，M-CSF比CA125更准确。

另外，M-CSF可用于区分成熟囊性畸胎瘤是否恶变，因为有2%左右会恶变。但是不是发生了恶变，我们以前判断的经验是如果患者年龄大，近期生长比较快，那么我们说恶性的可能性比较大，实际上如果检测了M-CSF就会发现在恶变的患者当中，71%的患者会高于正常值，而没有恶变的患者中有13.5%高于正常值。

恶性生殖细胞肿瘤中M-CSF也升高，特别是对于无性细胞瘤，有很高的特异性和灵敏度。在卵巢的恶性生殖细胞肿瘤中，如果是一个卵巢绒癌或者一个胚胎癌，它一个很特异的标记物就是HCE，如果是内胚窦瘤，它也有一个很特性的标记物，就是RYP（甲钛蛋白），但是对于无性细胞瘤，目前认为它有很少，几乎没有一个特性的标记物。所以，我们检测M-CSF可以帮助诊断。

最近也发现在宫颈癌、子宫内膜癌当中M-其CSF也升高，也逐渐作为肿瘤标记物在开展应用。

（四）CEA

CEA是一种糖蛋白，存在于胚胎胃肠粘膜上皮和一些恶性组织的细胞表面，它是多种肿瘤的标志物，特异性较差。结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺髓样癌均可见CEA升高。对于盆腔包块，如果CEA升高，应对胃肠道和其他部位进行仔细检查。

（五）CA19-9（胃肠癌抗原）

CA199是胃肠道癌的一个特异性的标记物，是一种含唾液酸的神经节苷脂，主要由消化道肿瘤细胞分泌。它是胰腺癌的肿瘤标记物，但肠癌、胆囊癌、胃癌、肝癌和肺癌也可增高。

（六）CA15-3（乳腺癌抗原）

CA153是乳腺癌抗原，为多形上皮粘蛋白，是乳腺癌的肿瘤标志物，还存在于卵巢癌和胰腺癌当中。

总之对于卵巢上皮而言，我们需要有多种肿瘤标记物联合检测，如果这个患者CA125不高，我们除了检测CA125以外，还要检测CA199、CA153，M-CSF这几个标志物，通过这几个标志物的联合检查判断病人的组织来源。

（七）AFP

AFP是一种糖蛋白，由卵黄囊及胚胎干细胞产生；是原发性肝癌的标志物。在卵巢癌当中的恶性生殖细胞肿瘤中，它是内胚窦瘤和胚胎癌的特异性标志物。

（八）HCG

HCG是一种由滋养细胞分泌的糖蛋白激素。它是妊娠的标志物，也是滋养细胞肿瘤、卵巢绒癌、胚胎癌的标记物。

前面提到，如果以CA125来判断疗效，一个疗程以后与上一个疗程比较，它的值降低了50%才认为是有效。但是对RFP和HCG仅仅降低50%是不够的，我们认为要有效的话，它的降低要十倍十倍的下降，如果以前是几千、几百，这就要倍数的下降。

（九）雌激素/孕激素/雄激素

卵巢性索间质肿瘤有分泌激素的能力，会导致血清性激素水平升高，并出现相应的症状，比如说不规则阴道出血，或者是绝经后出血，或者是出现男性化的一些表现。如果这个患者有不规则的阴道出血，诊刮正常，卵巢有包块，那么就要想到有卵巢性索间质肿瘤的可能。

（十）抑制素（inhibin）

抑制素是由卵巢颗粒细胞分泌的多肽类激素。目前主要是作为卵巢颗粒细胞瘤的标志物。

（十一）抗苗勒管激素（AMH）

抗苗勒管激素仅由颗粒细胞产生，对卵巢颗粒细胞瘤的特异性高。

（十二）鳞状细胞癌抗原（SCCA）

鳞状细胞癌抗原分子量为48000。血清中SCCA的上限为2.5 ug/L。目前用于宫颈癌的诊断和病情监测。

但具体的，比如说宫颈癌分期是不是平行，跟肿瘤复发是不是很符合，目前还在研究当中。

（十三）神经元特异性烯醇化酶（NSE）

神经元特异性烯醇化酶是一种糖酵解途径中的酶，它是恶性黑色素瘤的标志物。

（十四）人乳头瘤病毒（HPV）

人乳头瘤病毒（HPV）不是一种生化的物质，而是一种病毒。16，18是引起宫颈癌的致病性病毒。已经证实，HPV感染与宫颈癌有明确的因果关系。2008年的诺贝尔医学奖获得者是德国的豪森教授，他的主要贡献就是在于他证实了HPV感染和宫颈癌有明确的因果关系。但实际上HPV感染如何引起的宫颈癌，目前还是一个没有搞清楚的问题。

HPV的检测方法多样，其中HC2（杂交捕获的II代HPV-DNA检测）是目前最先进的方法。它除了现实阳性和阴性以外，对阳性的标本会检测出具体的值，比如说几十、几百甚至几千。

四、其他标记物

除了前面提到的一些临床上已经用的比较多的标记物以外，还有一些其他的标记物。

（一）甄别肿瘤组织来源的标志物

1. 上皮来源标志物：上皮细胞膜抗原(EMA)和Ber-EP4；细胞角蛋白（Cytokeratins）。

2. 间质来源标志物：波形蛋白（Vimentin）。

3. 平滑肌来源标志物：SMA

4. 间皮来源标志物：钙网膜蛋白（Calretinin）；间皮素（Mesothelin）。

这些标志物我们通常不用它来作为诊断，它的作用是在免疫当中使用。如果一个肿瘤我们不能通过常规的HE染色来判断它的组织来源，我们就可以通过这里提到的来源标记物进行一些广泛的免疫和染色，根据这些结果来判断肿瘤的组织来源。

（二）判断肿瘤生物学行为的标志物（增殖、粘附及血管形成）

目前研究比较多的是判断肿瘤生物学行为的标志物，这些生物行为包括增殖、粘附和血管形成。它在过程当中都会涉及一些观念的分子和酶，通过检测这些过程中的重要分子和酶来判断肿瘤的一些生物学的行为。这些标志物有以下几种。

（1）Ki67 (MIB1)：是一个增殖细胞的核抗原，如果患者的肿瘤标本当中Ki67比较高，增殖指数高，那么证明这个种子生长比较活跃，那么将来复发的可能性比较大。

（2）人表皮生长因子受体（HER-2/neu）：也是和增殖有关的一类物质，如果它高度表达也证明这个肿瘤增殖能力比较强。

（3）基质金属蛋白酶（MMPs）和组织抑制剂（TIMPs）：侵袭涉及到肿瘤细胞对细胞基质的降解，细胞基质的降解涉及到基质金属蛋白酶、MMPs和它的组织抑制剂MIMPs。通常认为，如果肿瘤组织当中的MMPS的过渡表达，这种肿瘤的侵蚀能力比较强，转移能力也比较强。

（4）血管内皮生长因子(VEGF)及其受体（VEGFR）：是目前研究最多的一种肿瘤的血管生长因子，在很多的肿瘤组织当中和血清中都发现血管内皮因子的升高。在肿瘤当中它还是一个独立的指标，比如有些研究认为血液的VEGF水平和患者的愈后有关，如果患者的VEGF高，那么证明这个患者以后复发可能性比较大，存活可能性比较小，存活时间比较短。

微血管密度MVD：严格来说它不是一种肿瘤标记物，它是通过一些抗体（如说CD31，CD34，CD105等物质）来染色肿瘤的微血管以检测血管的密度，一般来说肿瘤的微血管密度越高，那么证明肿瘤的血管形成越强，它以后复发的可能性就越大，生存的时间就比较短。

（三）肿瘤研究中的分子生物学检测

总体来说，癌症的病理从分子生物学角度看，主要是多阶段，多步骤的累积性的DNA突变，或调控细胞分化生长功能的基因所造成，包括原癌基因激活、抑癌基因抑制、妨碍DNA复制修复的稳定性。通过这些基因的一些检测来判断肿瘤在一些高危患者中是否有发生肿瘤，或者肿瘤是否会进展。

与肿瘤发病相关的基因有：

1. 抑癌基因：BRCA1 和 BRCA2——这是一些卵巢癌相关的两个基因；p53；p16。

2. 原癌基因：BCL-2；RAS。

这些检测目前还处于实验室阶段，要运用到临床还有很长的时间。尽管它们是标记物，也是一种新型的标记物，但它们目前检测起来比较麻烦，它们的临床意义还有待证实。

五、妇科肿瘤标记物小结

（1）目前妇科肿瘤标志物的研究主要集中在卵巢癌中，其余癌瘤标志物较少。

（2）CA系列（CA125、CA199、CA153、CEA）、AFP、HCG、卵巢性激素、SCCA是目前临床上应用最广的标志物。

（3）其他标记物，很多都还在实验室阶段，尚未进入临床或刚进入临床。

（4）CA125对卵巢非粘液癌（浆乳癌、子宫内膜样癌，移行细胞癌）的敏感性好，对卵巢粘液癌和透明细胞癌的敏感性差。

（5）CA125在卵巢癌的诊断、疗效判断、病情监测、子宫内膜癌和宫颈癌的病情监测中均有应用。

（6）HE4和M-CSF是近年应用较广泛的卵巢肿瘤标志物。

（7）对于卵巢包块，如果CA125不高，需要检查CEA、CA199、CA153等标志物，以明确是否为粘液瘤或胃肠道和乳腺转移的肿瘤。

（8）HCG和AFP是生殖细胞肿瘤的标记物。

（9）卵巢性激素升高是性索间质细胞肿瘤的信号。

（10）对于子宫内膜癌，CA125有一定价值，但重视绝经后出血和不规则阴道出血、及时诊刮更为重要。

（11）SCCA对于宫颈癌有一定价值，但宫颈细胞学检查和HPV-DNA检测更为重要。

（12）对于外阴、阴道和宫颈，标志物少，定期检查即可早期发现肿瘤。