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李臣文 三甲
李臣文 主任医师
潍坊市中医院 急诊医学中心

2011 非ST段抬高型急性冠脉综合症的治疗进展

非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTEACS)包括不稳定型心绞痛(UAP)及非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI),以往称后者为非Q波型心肌梗塞(NQMI)。是由不稳定性动脉粥样硬化斑块引起的梗塞相关动脉的不完全闭塞性血栓,是以血小板为主的“白血栓”形成,不同于ST段抬高型的急性冠脉综合征的冠脉内闭塞性的“红血栓”。因此NSTEACS的治疗策略与STEACS有很大差异。潍坊市中医院急诊医学中心李臣文

1.非ST段抬高的急性冠脉综合征的危险分层

1.1危险分层模式

随着早期危险因素分级的不同,非ST段抬高型急性冠脉综合征(UA/NSTEMI)临床表现、治疗方法及预后也不尽相同。早期准确地对病人进行危险分层,有助于选择最适合的治疗方法,从而改善预后。TIMI危险积分是在TIMI11B试验中产生的。它的七个预测因子是:

(1)年龄≥65岁;

(2)至少存在三个冠心病危险因素(家族史,糖尿病高血压,高胆固醇血症,吸烟);

(3)冠脉狭窄显著(已知冠脉狭窄≥50%);

(4)ST段压低;

(5)严重心绞痛症状(24小时心绞痛≥2次);

(6)7天内应用过阿司匹林;

(7)心肌酶升高(CK-MB和/或心肌特异性肌钙蛋白)。

出现上述每一个危险因素则积1分,TIMI危险积分简单,实用,已被前瞻性证实,其缺点是冠脉狭窄程度不易在就诊时确定。TIMI积分越高病人发生心血管事件的危险性越大。TIMI积分0~1分的病人发生心血管事件的危险性为4.7%;而当TIMI积分为6~7分时发生心血管事件的危险性上升至40.9%。

除TIMI危险积分外,早期的危险分层模式有RUSH模式,AHCPR模式,2000年发表的PURSUIT试验分析出一系列NSTEACS的危险预测因子。2002年ACC/AHA根据已有的临床试验证实的危险因素制定了NSTEACS危险分层指南。这些危险分层模式对于NSTEACS的治疗都具有指导意义。

1.2危险分层指标

心肌特异性肌钙蛋白是急诊就诊的胸痛病人危险分层的重要根据。已证实肌钙蛋白T升高的非ST段抬高的急性冠脉综合征患者发生再次心肌梗塞及猝死的比率较高。,最近研究表明,伴肌钙蛋白T升高的NSTEACS患者应用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂及低分子肝素治疗的效果优于肌钙蛋白T阴性的NSTEACS患者。冠脉内镜证实:冠脉内血栓存在是NSTEACS患者肌钙蛋白T升高的独立危险因素。因此肌钙蛋白T升高是NSTEACS患者预后不良的重要指标。

Morono等对比稳定型心绞痛(SAP)和UAP冠状动脉粥样斑块标本后发现,UAP患者斑块中的巨噬细胞和淋巴细胞多,并且出于激活状态,提示UAP患者冠状动脉粥样斑块的形成可能与炎症反应有关。有报道全身急性期反应炎症标记物的升高如:C反应蛋白(C-RP),纤维蛋白原水平等因子是急性冠脉综合征的独立预测因子。

最近有研究表明Briannatriureticpeptide(BNP)在NSTEACS患者早期危险分层中起重要作用,血中BNP和NT-proBNP的水平与NSTEACS患者的病死率及充血性心力衰竭的发生有很强的相关性。

2.冠状动脉血管成形术

对病人进行适当的危险分层后,即可制定适宜的治疗方法,高危及中危患者主张早期侵入性治疗,低危患者主张进行非侵入性的应激试验。

2.1早期介入治疗

从1989年10月开始的第一个研究早期介入治疗及保守治疗效果的大型多中心、随机对照试验TIMIⅢB表明:直接介入治疗并不能降低不稳定型心绞痛/非Q波型心肌梗塞的死亡率和心肌梗塞的发生率。之后的VANQWISH及MATE试验也未能发现早期介入治疗的优越性。但FRISCⅡ,TACTICS-TIMI18及RITA3,ISAR-COOL均显示:早期介入治疗优于保守治疗。RITA3试验共入选1810例非ST段抬高急性冠脉综合征病人,随机分为早期介入治疗组及保守治疗组,两组病人均使用依诺肝素。复合终点事件为死亡、1年内发生的非致死性心肌梗塞、4个月内复发心绞痛。结果发现:在4个月内,早期介入组有86例(9.6%)发生复合终点事件;而保守治疗组有133(13.3%)发生复合终点事件(OR0.66,p=0.001)。这种差异主要由于早期介入治疗可使复发性心绞痛的发生率减少一半。一年之内死亡及心肌梗塞两组的发生率分别为68(7.6%)及76(8.3%)(OR0.91,p=0.58)。因此在非ST段抬高急性冠脉综合征的治疗中早期介入治疗优于保守治疗主要因为它可使复发性心绞痛的发生率显著降低,又不增加死亡及心肌梗塞的发生率。

FRISCⅡ试验发现早期介入治疗可提高发病一年内的健康相关生活质量。TACTICS-TIMI18中,根据TIMI危险评分将UA/NSTEMI病人分为低危(0-2)、中危(3-4)、高危组(5-7)。统计结果表明:早期介入治疗的有效性与TIMI危险评分高度相关:早期介入治疗在低危患者组并未显示出明显优越性,在中危和高危患者组早期冠脉介入+支架置人术同时静脉应用血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂替罗非班及阿司匹林、肝素、β一R阻滞剂等药物治疗优于早期保守治疗方案(阿司匹林、肝素、β一R阻滞剂和替罗非班)。因此入院时对病人正确的评估尤为重要,以指导最优治疗方案的制定。cTNT升高的亚组分析表明,接受早期介入治疗的病人第6个月心血管事件(死亡、心肌梗死、因急性冠脉综合征再次住院)发生率比未接受早期介入治疗的病人下降40%。cTNT正常的亚组病人早期介入治疗无明显得益。因此对肌钙蛋白升高的NSTEACS病人应及早介入治疗,同时应用血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂和常规阿司匹林、肝素、β一R阻滞剂等药物治疗;对肌钙蛋白不高的低危病人避免早期介入性治疗。

2.2药物涂层支架新进展

目前冠状动脉球囊扩张术及支架置入术已成为冠心病的重要治疗方法,但术后6-9个月内部分病人复发,再狭窄率高达10-40%。近年来药物支架的广泛应用使得术后支架内再狭窄率大幅降低(5%),涌现出许多不同种类的药物涂层支架。

雷帕霉素及其衍生物,紫杉酚及其衍生物,放线菌素D等药物均可用于制作药物涂层支架,许多大型临床试验从开始选择简单的冠状动脉原发病变,到选择长病变、小血管病变、支架内再狭窄及伴有糖尿病等的高危复杂病人,结果均表明:药物支架可显著降低支架内再狭窄的发生率。

FUTUREI是一个评价依维莫司释放支架安全性和可行性的单中心,单盲随机试验,其中15例患者置入裸支架,27例患者置入依维莫司包被支架,两组在30天内均未发生主要心脏不良事件(MACE);6个月后药物支架组晚期管腔丢失为0.10mm,裸支架组为0.83mm。FUTUREⅡ是一项多中心随机试验,共入选64例病人,6个月后药物支架组晚期管腔丢失为0.12mm,裸支架组为0.85mm。这些试验均体现出药物支架预防再狭窄的优越性。

3.NSTEACS的药物治疗

VikmanS等对比了FINACSI和FINACSII两项试验,它们在同样的医院进行,患者的入选标准、研究方法均相似,但由于FINACSII试验中NSTEACS患者普遍使用了他汀类、ACEI、氯吡格雷、血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂等药物,以及血管成形术的广泛使用(尤其在高危患者中),使得高危患者住院期间及6个月内的生存率明显提高。因此药物治疗与介入治疗同等重要。

3.1抗血小板药物治疗NSTEACS

3.1.1环氧酶抑制剂

阿司匹林是应用最广泛的抗血小板药物,其抗血小板的主要机制是抑制环氧酶,阻碍AA衍变为TXA2。环氧酶乙酰化失活后在血小板生存期不能得到补偿,因此每日口服小剂量阿司匹林其抗血小板活性具有累积作用。1983-1991年发表的五项安慰剂对照和双盲法总人数逾3000人的临床研究,阿司匹林能显著减少不稳定心绞痛患者AMI发生率和猝死率。RISC试验报道,阿司匹林对不稳定型心绞痛的疗效显著优于肝素,两药并用优于阿司匹林单独应用。在阿司匹林广泛应用的今天,却出现了一种阿司匹林“逃逸”现象,目前认为是阿司匹林抵抗的一种形式。

3.1.2血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂

纤维蛋白及其他粘连蛋白通过IIb/IIIa受体将相邻的血小板连接,因此血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂能有效抑制血小板聚集,降低各种缺血事件的发生率,减少NSTEACS患者的死亡率及心肌梗塞的发生率。替罗非班属化学合成小分子模拟肽,可竞争性抑制以纤维蛋白原或vWF为中介的血小板聚集。PRISM-PLUS试验证实:对于TIMI危险积分≥4且未行PCI术的NSTEACS患者,替罗非班+肝素治疗NSTEACS与单纯应用肝素30内发生死亡、心肌梗塞、复发性缺血的比率分别为(28.8%vs21.9%;OR0.69,p=0.04);对于TIMI危险积分≥4且行PCI术的NSTEACS患者,替罗非班+肝素治疗NSTEACS与单纯应用肝素30内发生死亡、心肌梗塞、复发性缺血的比率分别为(32.4%vs22.2%;OR0.60,p=0.06)。在TIMI危险积分的低危患者中两组的复合终点事件发生率无明显差异。

阿昔单抗是一种血小板膜糖蛋白IIb/IIIa单克隆抗体,它与受体的亲和力较高,对血小板的抑制作用不可逆,可剂量依赖性的抑制血小板聚集。有报道血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂减少血栓性并发症的同时也会增加各器官出血的危险。在GUSTOIV-ACS试验中,共入选7800例ACS患者,随机分为阿昔单抗组和安慰剂组。1507例患者(19.3%)在7天内发生出血事件,98例(1.2%)发生主要器官出血,其中8例发生脑出血。911例(11.7%)患者发生复合出血。结果表明:虽然阿昔单抗可能会增加NSTEACS患者各器官出血的危险性,但大多数出血事件轻微,未产生严重后果。因此阿昔单抗治疗NSTEACS是安全的。

3.1.3血小板膜ADP受体抑制剂

目前临床常用的血小板膜ADP受体抑制剂有噻氯匹定和氯吡格雷,均属噻嗯并吡啶类化合物。氯吡格雷抑制血小板膜ADP受体的作用比噻氯匹定约强30倍,可降低血液纤维蛋白原水平和粘稠度,且具有抗凝作用。在CURE试验中,12562例非ST段抬高急性冠脉综合征病人被随机分为氯吡格雷+阿司匹林、安慰剂+阿司匹林组。观察终点事件为:心血管性死亡,心肌梗塞,中风。统计结果证实行经皮冠状动脉介入治疗术的病人中氯吡格雷+阿司匹林组可持久受益,两组心脏终点事件的发生率分别为9.6%,13.2%,RR0.72;行冠状动脉架桥术的病人中,氯吡格雷+阿司匹林组及安慰剂+阿司匹林组心脏终点事件的发生率分别为14.5%,16.2%,RR0.89;行冠状动脉架桥术前,两组心脏终点事件的发生率分别为2.9%,4.7%,RR0.56;单纯药物治疗的病人中,两组心脏终点事件的发生率分别为8.1%,10.0%,RR0.80。在整个实验中,只有1%的出血率,但均未危及生命。在行CABG术治疗的病人中,氯吡格雷+阿司匹林组及安慰剂+阿司匹林组发生危及生命出血事件的百分率分别为5.6%,4.2%,RR1.30。因此CURE试验证实:氯吡格雷虽然在一定程度上增加了出血的危险性,但可明显降低心脏终点事件的发生率。所有行血管成形术(CABGorPCI)的病人早期并且长期使用氯吡格雷可获益。即使是将行CABG术的病人,使用氯吡格雷的益处高于其出血危险性的危害。

3.2凝血酶抑制剂

3.2.1凝血酶间接抑制剂

低分子量肝素(LMWH)是凝血酶间接抑制剂,其抗Ⅹa因子的活性大于抗Ⅱa因子,因而抗血栓形成的作用优于肝素,而抗凝作用比肝素弱,因而临床应用中并发出血少。LMWH皮下注射使用方便,作用时间长,生物利用度高,无需监测凝血时间,也不会产生普通肝素引起的血小板减少症,用于治疗NSTEACS优于普通肝素。依诺肝素及那屈肝素均属低分子量肝素,OkmenE等人观察了依诺肝素及那屈肝素分别与替罗非班联用,治疗高危不稳定型心绞痛患者共68例,结果表明:两种低分子量肝素与替罗非班联用治疗高危不稳定型心绞痛患者,主要终点事件的发生率相似。Angiofrax试验有7个欧洲国家的27个研究中心参与,共入选302例UA/NQMI患者,在围手术期间,首先给予静脉注射86抗-XaIU/kg的那屈肝素,随后皮下注射那屈肝素86抗-XaIU/kg,一日2次,并同时服用阿司匹林;在PCI期间,给予UFH100IU/kg。主要终点事件定义为治疗过程中的出血事件,次要终点定义为6天治疗期内的冠脉血栓事件发生率。研究结果示:在UA或NQMI急性期,首先静脉注射那屈肝素86IU/kg,在冠脉造影或PCI过程中则以UFH替代治疗,术后每12小时1次皮下注射那屈肝素,末次注射那屈肝素和开始冠脉介入操作之间至少间隔8小时,无论冠脉造影后是否施行PCI,这种抗凝治疗方案对于同时接受阿司匹林治疗的患者是安全的。大部分出血事件为少量出血,且主要发生于穿刺部位,主要出血的发生率很低(1.3%)。

NICE-3研究将依诺肝素与替罗非班、阿昔单抗、依替非巴肽中的任何一种血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂联用治疗NSTEACS。主要终点事件为:与CABG无关的主要出血事件,死亡、心肌梗塞、因再缺血需立即行血管成形术。共有671例患者使用依诺肝素,其中628例使用了任意一种IIb/IIIa受体拮抗剂(替罗非班,n=229;依替非巴肽,n=272;阿昔单抗,n=127)。根据住院期间及30天内主要终点事件的发生率比较得出:依诺肝素与血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂联用治疗NSTEACS是安全的,治疗中无需追加肝素。

3.2.2凝血酶直接抑制剂

凝血酶直接抑制剂不仅对游离的凝血酶有抑制作用,对与纤维蛋白结合的凝血酶也有抑制作用。水蛭素是凝血酶特异抑制剂,对凝血酶诱导的血小板聚集有抑制作用,对血小板功能无影响,不引起外周血液中血小板减少,适用于血小板数量减少又需要抗凝治疗者。重组水蛭素也是凝血酶特异抑制剂,OASIS-2研究表明:在用阿司匹林的基础上,lepirudin(重组水蛭素)对NSTEACS患者的疗效优于肝素,两组7天内主要终点事件的发生率有显著差异,虽轻度和重度出血率均高于肝素,NSTEACS患者应用重组水蛭素是安全可行的。

3.3他汀类药物

近年来许多研究表明他汀类药物除调脂作用外,可促进血管平滑肌细胞凋亡,阻止动脉内膜增厚、泡沫细胞的形成,使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小;抑制单核细胞向内皮细胞的黏附,减弱单核细胞-巨噬细胞的分泌功能,降低血浆中的C反应蛋白,抑制动脉粥样硬化过程的炎症反应;抑制血小板聚集和提高纤溶活性,阻滞血栓形成。

MIRACL试验是122个临床中心参加的随机、双盲临床试验,共3086例UP/NQMI患者入选,随机分为阿托伐他汀组及安慰剂组。两组主要终点事件的发生率分别为14.8%,17.4%,P=0.048。需要急诊再住院的症状性心肌缺血的危险降低(6.2%,8.4%,P=0.02),而死亡、非致命性AMI和心脏停搏的危险两组无显著差异。

总之,在治疗非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTEACS)之前,应对患者进行临床危险度分层,根据患者具体情况制定相应的治疗策略。结合介入治疗、外科手术治疗与药物治疗,加强预防冠心病力度,重视住院治疗及出院后治疗与随访。

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李臣文
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