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黎功
黎功 主任医师
北京清华长庚医院 放射治疗科

晚期肝癌治疗为什么要仑伐替尼联合PD-1抗体?

近年来靶向治疗和免疫治疗在临床应用中相当火热,抗肿瘤治疗已经进入了一个新的免疫及靶向治疗时代,不少患者不再谈癌色变,癌症在将来有可能会成为一种慢性病、带瘤长期生存的理念也逐渐被大多数患者理解和接受。

肝癌靶向药新星—-仑伐替尼,俗称乐伐替尼或者E7080,是一个多靶点的血管生成抑制剂,靶点包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-a、KIT、RET等,由日本卫才公司研发。目前,仑伐替尼已经被美国FDA批准用于治疗甲状腺癌、肾癌和肝癌。需要特别提醒的是,仑伐替尼一线治疗肝细胞癌取得阳性结果—伦伐替尼较索拉非尼延长近5个月。研究证实仑伐替尼在乙肝相关性肝癌患者中疗效更佳,更适合中国患者。北京清华长庚医院放射治疗科黎功

靶向治疗给广大肝癌患者带来了新的希望,然而,靶向药物虽然起效快,能够使肿瘤明显缩小的几率相对较高,但是靶向药存在着易耐药、疗效持续时间短、难以控制病情进展等不足。

靶向药物耐药以后该怎么办?正在人们一筹莫展的时候,新的药物也诞生了,这就是有着“神药”之称的免疫治疗。

免疫治疗—O药、K药等。今天我们就以最具有代表性、大家最熟悉的O药及K药为例。2017年9月23日,FDA批准纳武单抗俗称O药用于索拉非尼治疗失败后的肝癌患者。从目前发布的I/II期临床研究数据来看,以O药及K药为代表的PD-1类免疫治疗药物为肝癌患者带来了更持久的临床缓解和更好的临床安全性,期待III期尤其是中国人群的III期临床研究结果。不过,PD-1也暴露了自己的缺点:起效时间慢,一般起效时间在2-3个月,单药有效率不高,针对大部分实体肿瘤明显缩小的只有20%左右。

那么,问题来了,靶向药物起效快,使肿瘤缩小的几率较高,而免疫治疗起效时间慢,作用比较持久。何如能让肝癌患者获益更大,争取更多的生存时间呢?二者联合会不会使患者获益率更高?

免疫治疗抗肿瘤的机制是:PD-1在免疫细胞中表达,PDL-1在肿瘤细胞上表达,而PD-1与PD-L1一旦结合,杀伤肿瘤的T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号,从而产生免疫抑制。而仑伐替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂,它抑制的激酶包括血管内皮生长因子受体,刺激肿瘤微环境,并诱导活化的细胞毒性T细胞,促进抗PD-1抗体的抗肿瘤活性。

考虑到PD-1抗体起效时间比较长,一般要2到3个月,才会发生作用,如果单用PD-1抗体在这个2到3个月的时间内,肿瘤是不可控的,没有任何药物对它进行控制。而仑伐替尼见效时间比较快,等仑伐替尼开始耐药,后面PD-1抗体发生作用,两者协同作用,效果更加明显。这种联合治疗的模式彻底改变了肿瘤治疗的格局,一旦起效,会可能实现肝癌患者的长期生存,具备“治愈”肿瘤的潜力。

来自河南的杨先生,因肝癌多发转移就诊当地医院,被当地医生告知已属于肝癌晚期没有有效的抗肿瘤方式,建议回家对症保守治疗。患者经患友介绍来到了我院,经与患者及家属商讨后决定使用乐伐替尼联合PD-1抗肿瘤治疗。

入院前影像资料:

截图20190522221849.jpg

(上图横线部分为肿瘤大小)

经过几个周期乐伐替尼联合免疫治疗O药治疗后,可以看到肿瘤已液化坏死,肝内转移瘤也明显缩小或者消失。

治疗后影像:

截图20190522221955.jpg

 (上图横线部分为治疗后肿瘤液化坏死)

在刚刚结束的2019年美国癌症研究协会年上,一项关于帕博丽珠单抗(K药)联合仑伐替尼治疗不可切除肝细胞癌的安全性和有疗效的报道中,联合疗法能使50%的肿瘤缩小,并且使93%的患者病情得到了有效的控制,且安全性良好。这又是联合治疗一项强有力的证据。

此外,多项帕博丽珠单抗联合介入、消融、化疗等治疗方案用于HCC联合治疗在临床项目研究中,如果疗效能进一步提升,晚期肝癌患者的生存期也会进一步突破,我们期待将来肝癌也会像肺癌一样,成为一种慢性疾病,患者可以长期带瘤生存,未来可期。

黎功
黎功 主任医师
北京清华长庚医院 放射治疗科
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