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李垒 三甲
李垒 主治医师
上海市公共卫生临床中心 普外科

尖锐湿疣治疗

尖锐湿疣(condyloma acuminatum)又称生殖器疣,是由人类乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染引起的好发于外阴及肛门的性传播疾病;主要由HPV6、11等型引起。由于引起尖锐湿疣的某些HPV亚型与生殖器癌如宫颈癌的发生有关,因此格外需要重视。

尖锐湿疣是由HPV引起。HPV是一种DNA病毒,核心为DNA双链,外绕以蛋白质的衣壳,衣壳由72个亚单位的壳微粒组成。它们排列成立体对称的20面体。DNA双链与其外包绕的外壳合称为核壳体的包绕。核心DNA双链构成了HPV的基因组,有7900个核苷酸碱基所组成,它们编码约9个蛋白质成分,E1-E7、L1、L2分别为编码蛋白质的9个基因,E组基因为病毒DNA复制所需要的基因。L1、L2基因编码病毒颗粒衣壳蛋白质。

乳头瘤病毒对宿主有高度的种属特异性,HPV的惟一宿主是人类。实验动物包括鼠类动物均不能被感染,HPV的组织培养也至今尚未成功,因此为研究工作带来一定的困难。

HPV有许多不同的类型,以往多采用血清学的方法,依照抗血清对HPV衣壳蛋白结合的特异性进行分型,但由于HPV至今尚未能培养,无法大量制备抗原及相应的抗血清,血清学的分型方法难以实际应用。分子生物学技术的出现,使我们能从HPV的基因型进行分型,采用分子杂交技术,已有120多个亚型被确定,约40种涉及生殖道感染,不同类型HPV可造成不同临床表现。与宫颈癌和宫颈上皮内瘤变有关的HPV称高危型,包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68型等;与外生殖器尖锐湿疣等良性病变有关的HPV称低危型,包括6、11、42、43、44型等。高危型HPV的持续感染是宫颈癌的主要原因。

临床表现:好发于男女生殖器及肛周。男性以冠状沟及包皮系带周围最为常见,也可见于阴茎、包皮、龟头及尿道口等部位。

患者大多为处于性活跃期的中青年。发病前多有不洁性接触史或配偶有感染史。潜伏期1~8个月不等,平均3个月。临床上偶可见儿童发病,一般系通过接触污染的用具如毛巾等而传染。

一、典型损害初发损害为小而柔软的淡红色丘疹,针帽或米粒大,逐渐增大,且数量逐渐增多,成为乳头瘤样、菜花样、鸡冠样或蕈样的赘生物,表面高低不平,质地柔软。如不及时治疗,疣体将逐渐增大,有的成为大的菜花状,基底有蒂;有的彼此融合,成为大块状,淡灰色,表面呈乳头瘤状,可以有糜烂、溃疡、有分泌物,因继发感染可致恶臭。患者一般无自觉症状。

二、几个特殊部位的尖锐湿疣

(一)男性尿道口尿道口的疣状赘生物,表面可以是光滑的也可呈乳头瘤样,颜色潮红,表面湿润。检查时需将尿道口的黏膜充分暴露,方能见到疣体。有时HPV病毒可沿尿道逆行向上,造成尿道上皮的感染,此时需作尿道镜检查。尿道口虽不是尖锐湿疣的好发部位,但治疗困难,且容易复发。

(二)女性宫颈宫颈口上皮是从阴道复层鳞状上皮向宫颈管柱状上皮相移行的部分,虽不是尖锐湿疣的好发部位,但一旦为HPV16、18型所感染,上皮细胞多易发生非典型增生,乃至发生侵袭性癌。宫颈上皮感染多见亚临床感染,以3%~5%醋酸溶液浸湿的纱布敷在局部,以阴道镜检查损害更为清晰易见。

(三)肛门周围肛周皮肤多皱褶,且行走时多摩擦,因此一旦发生尖锐湿疣常常多发。初起时为多数丘疹,以后疣呈赘状生长,可呈大的有蒂菜花状,更多见扁平、表面有小乳头的斑块状。由于继发感染,分泌物常有难闻的臭味。个别病例病变可出现在肛门的黏膜上皮。发生在肛周的,应注意询问有否同性恋,肛交史。

(四)口唇及咽部黏膜偶可发生在口腔及咽喉部黏膜上皮,表现为小的、潮红、柔软、表面呈乳头状的疣状赘生物。可发生在口交者。

三、巨大型尖锐湿疣是指形状巨大的尖锐湿疣,可以拳头大小,表面呈乳头瘤状,因继发感染,分泌物常有难闻的臭味。好发于男性的包皮黏膜面及龟头,偶也可见于肛周及女性阴道。巨大型尖锐湿疣实质是一个疣状癌。病理为低度鳞状细胞癌的改变。虽然它极少发生转移,但损害可向深部穿透。在男性可侵及尿道,产生许多窦道,从中排出脓液及尿。

四、亚临床感染是指上皮细胞已经受到HPV感染,但尚无出现肉眼可见的变化。亚临床感染可以通过醋白试验清晰地显示出来。

五、HPV病毒携带者采用敏感的分子生学技术即聚合酶链反应(PCR),从尖锐湿疣患者的配偶或性伴侣的外阴部或阴道拭子标本中提取的DNA作模板,进行扩增,发现有相当比例的配偶或性伴侣HPV检出阳性。他(她)们临床上既无尖锐湿疣的损害,也无亚临床的感染,可以说是HPV携带者。

六、冰山现象泌尿生殖器部位上皮感染HPV后,可表现出一个相当宽的谱状表现。从毫无临床及显微镜下改变的HPV携带者;到出现显微镜下改变,但无内眼可见改变的亚临床感染;到出现肉眼可见典型临床改变的尖锐湿疣损害。事实上,在临床上出现典型尖锐湿疣表现只是受染HPV人群中的一小部分,绝大多数处于HPV携带者或亚临床感染的状态。有的学者将其称之为冰山现象,即临床上出现典型尖锐湿疣表现的人数就如同浮动在大洋中冰山露出水面的那一小部分,而巨大的冰山主体即HPV携带者及亚临床感染者则还隐藏在水面之下。

生殖器上皮感染HPV后是否出现临床表现主要取决于HPV的类型,感染的部位及机体的状态,尤其是细胞免疫的状态。如前所述,有20余个HPV亚型可引起尖锐湿疣,主要是HPV6、11、16、18及33型。双方性接触时易受损伤的男性包皮系带旁,冠状沟,女性后联合为临床上最易出现损害的部位。机体免疫功能有缺陷,尤其当细胞免疫功能有缺陷者,如长期服用糖皮质激素或免疫抑制剂者易发生尖锐湿疣,且疣体生长速度较快.

诊断:对于发生在外阴、肛周典型的疣状或菜花状肿物,可以作出尖锐湿疣的临床诊断。

对早期及亚临床感染的损害,做醋酸白试验时则为阳性;同时应当作阴道镜(女性)或尿道镜(男性)等检查。

尖锐湿疣的确诊,则需要取病变组织作组织病理学检查。

确诊仍有困难者,可以用组织化学的方法检查组织标本中特异的HPV抗原;或者可以用原位杂交技术、PCR技术检测组织标本中的HPV的核酸而确诊。

治疗:一、治疗方法的选择

(一)男女两性在外生殖器部位所见到的疣体,如果单个疣体直径<5mm、疣体团块直径<10mm、疣体数目<15个,则外用药物治疗。

(二)男性尿道内和肛周,女性的前庭、尿道口、阴道壁和子宫颈口的疣体,或男女两性的疣体大小和数量均超过上述标准者,建议用物理方法治疗。

(三)物理疗法治疗后,体表尚有少量疣体残存时,可再用外用药物治疗。

(四)无论药物治疗或物理治疗,必需作醋酸白试验,尽量清除疣体损害,以减少复发。

二、外用药物

(一)0.5%鬼臼毒素酊是首选的药物。方法是将药液涂于疣体上,每天用药2次,连续3天为一个疗程。如果疣体没有脱落,则在休息4天后作第二疗程治疗,可连续用药三个疗程。不良反应主要是局部疼痛,红肿,没有发现全身性不良反应。孕妇禁用。

(二)10%~25%足叶草酯酊由于毒性较大,已逐渐被其提纯产物0.5%鬼臼毒素酊所代替。每周一次,每次用药药量不应超过0.5ml,1~4小时后将药液洗去;用药6次未愈应改用其它疗法。孕妇禁用。

(三)三氯乙酸溶液浓度从30%~80%不等,这是一个化学腐蚀剂,应由有经验的医护人员使用,不宜交患者本人使用。每日一次,将药液直接涂于皮损上,用药6次未愈应改用其它疗法。

(四)2.5%~5%氟尿嘧啶软膏主要作用为干扰并抑制RNA的合成。外用每天1~2次,至疣体脱落,若周围正常皮肤黏膜出现红肿、糜烂,则应暂停使用。

(五)5%咪喹莫特(imiquimod)乳膏咪喹莫特属于非核苷类异环胺类药物,外用可通过诱导机体产生干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)和白介素(IL)等细胞因子,发挥免疫调节作用,主要用于治疗HPV感染引起的外生殖器和肛周尖锐湿疣。本品一般在日常入睡前使用,隔日1次,疗程可达16周。咪喹莫特并不会破坏皮肤组织,但在外用部位可引起红斑、糜烂、水肿、剥脱、鳞屑和瘙痒、灼热感等轻、中度的刺激。

(六)干扰素部外用干扰素通过刺激T细胞及对病毒的抑制作用而起到治疗效果,对小的尖锐湿疣有一定效果。外用的优点是药物无刺激性,局部不会出现红肿、疼痛等不良反应。缺点是起效较慢,需连续外用4~6周。亦可局部注射,但疼痛较著且需多次治疗,不易为患者所接受。局在尖锐湿疣以较为快捷的方法治疗后,可外涂干扰素软膏,一则对亚临床感染的损害起治疗作用,二则可起预防复发的作用。

二、物理疗法

(一)液氮冷冻用棉签浸蘸液氮后,稍加压放置于皮损上数秒钟,如此反复多次。每周1次,一般需数次治疗。不良反应有局部水肿,可持续数天。

(二)二氧化碳激光适于疣体较小的病例。在女性宫颈口、男性尿道口的尖锐湿疣难以外用药,可采用二氧化碳激光治疗。

(三)光动力学治疗(PDT)方法是将新鲜配制的20%ALA溶液持续外敷于患处3小时,然后用150mJ/cm2的氦-氖激光连续照射20~30分钟。间隔1~2周治疗一次,一般1~3次可治愈。治疗尿道口尖锐湿疣获得98%以上的治愈率,而且复发率很低。

(四)电灼适于有蒂、大的尖锐湿疣。当尖锐湿疣呈菜花或疣赘状生长时,基底常形成蒂,此时先以电灼法在蒂部作切割是理想的治疗手段,剩余的损害可采用冷冻、激光或药物等治疗。

(五)手术适于大的尖锐湿疣。以手术方法将疣的主体切除,等伤口愈合后采用局部药物或冷冻等手法。有的患者包皮过长,建议作包皮环切术。

三、系统治疗

(一)干扰素100万U至300万U皮下或肌肉注射,隔日或每周注射2次。有一定效果。免疫功能低下的尖锐湿疣患者可以选用。

(二)左旋咪唑鉴于部分尖锐湿疣患者的细胞免疫功能低下,故而采用本药,有口服及外用二种。口服每天3次,每次50mg,服用3天,停11天为一疗程,可连续服用数个疗程。外用系将左旋咪唑溶液涂于左前臀屈侧。

(三)其他免疫调节剂如转移因子等。

四、治疗中应予注意的几个问题

(一)复发尖锐湿疣的判愈标准是疣体消失,一般在治疗后3个月内治疗部位无再生疣即为基本治愈。在治疗前对所有尖锐湿疣患者均应先作醋白试验,以辨认出病变范围,尤其是处于亚临床感染的病损,以减少复发。

(二)再感染对患者的配偶或性伴侣应作检查,如患有尖锐湿疣,同时进行治疗。否则,可造成患者再感染。

(三)男性尿道口尖锐湿疣治疗建议以二氧化碳激光或光动力学治疗(PDT)破坏疣体,数日后待创面愈合,外用氟尿嘧啶溶液(250mg/10ml注射液)滴于尿道口内,每天1~2次。

(四)女性尖锐湿疣患者治疗应以窥器配合醋白试验以检查宫颈上皮有否受到感染。由于HPV16及18型的慢性感染可导致宫颈上皮的非典型增生,乃至宫颈癌的发生,因此需对宫颈尖锐湿疣,包括亚临床感染的损害予以及时治疗。

(五)跟踪治疗

1.对已经基本治愈的患者,建议外用干扰素软膏、5%咪喹莫特霜等局部刺激作用小,无明显不良反应的药物。以上外用药可每天一次或隔日一次,连续应用2~3个月。

2.尖锐湿疣患者治愈后应定期随访,一般2~4周1次,持续3个月,每次随访均应行醋酸白试验。在完全治愈前,应嘱患者避免性生活。

(六)预防

1.洁身自爱、避免婚外性行为。

2.提倡使用避孕套。

3.有了尖锐湿疣应及时治疗,性伴或配偶应同时去医院检查。

4.患者的内裤、浴巾等应单独使用,并应注意消毒。

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李垒
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