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林宝行 三甲
林宝行 副主任医师
深圳市龙岗中心医院 甲状腺乳腺血管外科

三阴性乳癌:猛病用猛药治

徐姐是我最近接诊的一个患者,三阴性乳腺癌,来的时候病情比较重,淋巴结总共有26枚转移。除此之外,我们还发现徐姐的锁骨上窝淋巴结也出现了转移,肿瘤跑到脖子来了。所幸的是肿瘤就此停住,全身检查未发现远处转移。我们于是将其定义为局部晚期乳腺癌,也就是意味着仍有被治愈的可能。2001年Brito报道伴有锁骨上窝淋巴结单独转移的患者,经过积极治疗后10年的总生存达31%,远高于晚期乳腺癌。由此,2003年,AJCC重新修定了乳腺癌TNM分期,将锁骨上窝淋巴结转移修改为N3c,而不是将定义为远处转移(M)。但对于伴有锁骨上窝淋巴结转移的三阴癌,总体治疗效果仍欠佳。为了更好地治疗徐姐的疾病,我于是开始了日思梦想的生活,查阅资料,四处求教,总还是有点眉头,希望对她有帮助。

三阴性乳腺癌恶性程度比较高,因为缺乏有效的内分泌药物和靶向治疗,只有靠化疗。恶性程度高,复发的窗口期多在手术后两年,两年后复发几率相比其它类型乳癌变得更少。因为缺少更有效确切的药物,如何避免三阴性乳癌早期复发?也就只能考验化疗的艺术了。在化疗上做文章通常有两种手段:一种就是减少化疗间隔时间,二是增加化疗药物组合。现在将我查阅的资料写出来,希望有帮助。

一、减少化疗的间隔时间,也叫密集化疗,就是将原间隔3周化疗的方案改为2周或者1周。通过更密集的化疗,像歼灭战似的,不给肿瘤喘息机会,以图更好地杀灭肿瘤。

2003年JCO发表了C9741的研究结果,2周的EC-T方案相比3周的EC-T的方案可以将乳腺癌无病生存率由75%提高到82%。2019年,国际著名的柳叶刀杂志汇总了33篇研究,总共病例达4万例,发现密集的化疗方案相比普通方案能将乳腺癌10年的复发率由32.4%降低到28%,死亡率由21.3%降低到18.9%。这也就为何NCCN指南将密集的EC方案列为优选方案。

2015年JCO发表的E1199研究在三阴亚组分析中发现,单周的紫杉醇治疗可以将10年乳癌无病生存由62.3%提高到69%。

因此,我们认为徐姐最好的化疗方案便是ddEC-wP。前面4次化疗,每两周打;后面的化疗,每周打,共12次。有人担心徐姐能否承受得起这些化疗,但无论是研究还是笔者的临床实践中,密集的方案并未明显增加太多毒性。并且笔者在临床实践中观察,许多化疗患者即使在化疗中多难受,而当化疗结束后仍然生龙活虎。这时肿瘤的控制显得更加关键,复发给患者的打击比任何事情都严重。

二、第二种猛药的方法便是增加或调整化疗药物,目前证据较多只有铂类和卡培他滨这两个药物。我们可以将这个策略理解为给战场增加火炮弹药,更好地歼灭肿瘤。

研究中,在常规化疗的基础上,加用铂类化疗药,可以三阴乳癌的PCR率进一步提高。换句话讲,增加个火药,更有机会将肿瘤打没。其中,GeparSixto研究加了铂PCR由38%提高59%;CALGB 40603研究加了铂PCR由41%提高54%,便是最有证据的两个例子。这么我们就有一半的机会在术前既把肿瘤打没,这样它的治疗效果固然也能提高 。

但在2019年中国新辅助化疗的专家共识中提及对BRCA1/2突变的三阴癌,更能从铂类中获益。可我查阅资料并无证据支持这个观点,只有在晚期三阴乳癌才有证据。对铂类能否改善早期三阴性乳癌的生存率,目前证据依然不足。以至于最新美国三大肿瘤学会的遗传性乳腺癌指南中并不推荐将铂类常规用于早期乳腺癌术后辅助和新辅助化疗。最新的NCCN指南表达也更加中肯,它说:铂类,有争议,不应所有患者常规使用,但对部分患者可以考虑(例如需要获得较好局部控制者)。

确好是最后一点,我们还是期望给徐姐使用铂类化疗,主要因为她的病情较重,我们也希望有更多更好的药物去控制肿瘤。按照这些研究,我们有一半的机会将徐姐的肿瘤完全打没。如果真无法将其完全打没,后续还可以通过卡培他滨进一步提高疗效。2017年新英格兰杂志发表了著名的CREAT-X研究中,对于三阴癌之前化疗未完全打消的患者,加用卡培他滨可以将其无病生存率由56.1%提高到69.8%,这提高幅度还是很可观的。

其它药物,殊如白蛋白紫杉醇,并不是非常理想。2019年JCO发表的GBG-69研究中,白蛋白紫杉醇可以进一步提高疗效。但笔者既往使用过后,副作用实在太大,让我现都有抗拒。再者,像一些免疫抑制剂PD-L1抑制剂阿特珠单抗,一效果证据不足,二毒性实在太高。笔者曾见过患者在省级大医院注射完,出现双下肢水肿而行走困难。我们虽然需要猛药,但这些也实在过猛,有时再猛也要身体能经受得住才行。2020年JAMA发表研究对10枚淋巴结转移的高风险人群,大幅度增加化疗的剂量同时采用造血干细胞移植,三阴乳癌20年的总生存是提高了15%,但是代价和毒性实在太大,目前我仍未看到在国内采用过此方案。

最后总结,按照目前的证据,我们给徐姐选择的化疗方案是ddEC-wPCb,后续继续使用卡培他滨。除此之外,我们还会采取更积极的手术和放疗,毕竟徐姐才40多岁,我们期望她的寿命能活着更长。但在这之前,她必须忍受各种煎熬,但是这些都是值得的。活下来才是硬道理。

真诚赞赏,手留余香
林宝行
林宝行 副主任医师
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