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冯龄鑫 主治医师
青岛大学附属医院 肿瘤科

​恶性胸膜间皮瘤诊疗指南解读

来源:中国医学论坛报 作者:北京协和医院呼吸内科 张力 蔡柏蔷

  恶性胸膜间皮瘤(MPM)是一种罕见疾病,其预后很差,且发病率逐年上升。最近,欧洲呼吸学会(ERS)与欧洲胸外科医师学会(ESTS)组成特别工作组,联合发布《恶性胸膜间皮瘤诊疗指南》[Eur Respir J 2010, 35(3):479]。我们特邀北京协和医院呼吸内科张力、蔡柏蔷两位教授对该指南进行介绍,希望对读者有所借鉴。 青岛大学附属医院肿瘤科冯龄鑫
  恶性胸膜间皮瘤的诊断非常困难,因为这种疾病可能在接触石棉后的30~40年后发病。为获得恶性胸膜间皮瘤早期和可靠的诊断,指南推荐,除有手术禁忌证和胸膜粘连的病例外,所有可疑患者均应接受胸腔镜检查。 
  在约10%的病例中,标准染色方法不能获得满意的效果,故在胸膜活检时,应使用特异性免疫组化标志物。 
  患者的体力状态和组织亚型是唯一的、重要的临床预后因素。恶性胸膜间皮瘤对化疗有高度耐药性,且仅有部分患者可接受根治性手术。 
  危险因素 
  石棉 
  石棉是恶性胸膜间皮瘤的首要致病因素,主要包括6种可形成极细纤维的硅酸盐矿物:纤蛇纹石、青石棉、铁石棉、直闪石、透闪石和阳起石。纤蛇纹石、铁石棉和青石棉在工业上均有广泛应用。大部分石棉暴露与工作相关。 
  环境性间皮瘤与某些地区的自然暴露相关,如石棉作为地质成分存在于土壤中。在有些地区,人们用石棉粉刷房屋墙壁、或居住在接近石棉矿或石棉工厂的地方而接触到石棉。石棉工人的家属通常由于接触工人工作服上带有的石棉而致病。 
  所有接触石棉的个体均为高危人群。恶性胸膜间皮瘤的平均潜伏期是石棉暴露后大约40年(15~67年),潜伏期大于15年者占所有病例的99%。在大多数病例中,胸膜斑是石棉暴露的一个征象,有报告称,其与间皮瘤的危险性也有很大的联系,但也有研究得出两者无相关性的结论。总体来说,尚无明确的证据显示,单独胸膜斑与胸膜间皮瘤危险增加相关。 
  在男性恶性胸膜间皮瘤患者中,超过80%有石棉接触史,但在女性患者中,则很少有石棉暴露史。石棉暴露与恶性胸膜间皮瘤之间有明确的剂量关系,但在小剂量石棉暴露者中,也可发生此种疾病。 
  恶性胸膜间皮瘤主要通过职业暴露石棉而发生,但也可通过间接职业暴露或是环境暴露石棉而发生。大多数闪石纤维,特别是青石棉、铁石棉和透闪石,比纤蛇纹石纤维具有更高的致癌力。 
  其他因素 
  除石棉外,恶性胸膜间皮瘤的其他潜在致病因素或协同因素包括:接触其他自然纤维(如毛沸石、氟浅闪石)或是人造纤维(耐火陶瓷),此外,电离辐射和猿猴空泡病毒40(SV40)也是需要考虑的因素。而烟草在间皮瘤的发生中无明显作用。 
  目前,并没有发现人造纤维,如矿棉纤维(岩棉、玻璃棉、渣棉)对人类有致胸膜瘤的证据。遗传因素可增加易感性,从而促成胸膜间皮瘤的形成。 
  流行病学 
  在世界不同国家中,恶性胸膜间皮瘤发病率有较大差异,从每年百万分之七(日本)到百万分之四十(澳大利亚)不等,这主要与这些国家过去几十年中石棉的消费量有关。在欧洲,恶性胸膜间皮瘤发病率约在百万分之二十。 
  未来的发病趋势 
  流行病学家预期,恶性间皮瘤的发病高峰会在未来十年内出现,有些国家可能已达到发病高峰(美国和瑞典)。因为恶性胸膜间皮瘤有较长潜伏期,且不同国家减少或禁止石棉应用的时间不同,故发病高峰时间很难精确估计。 
  评估石棉的暴露 
  恶性胸膜间皮瘤潜伏期长,且缺乏空气中播散的纤维水平的精确数据,故准确评估很困难。通过光学和电子显微镜,进行生物样本 [支气管肺泡灌洗(BAL)和肺组织] 的矿物分析,可提供沉积石棉剂量的信息。 
  此外,通过特殊的职业和环境调查问卷,对石棉暴露进行评估也是适合的。 
  恶性胸膜间皮瘤的筛查 
  迄今为止,根据现有恶性胸膜间皮瘤的有效数据(患病率、预后及治疗)以及潜在可实施筛查方法的效力(敏感性、特异性),还不能明确大规模临床筛查的有效性。 
  低剂量CT扫描对于诊断早期恶性胸膜间皮瘤来说,并不是一个有效的筛查工具。 一些生物标志物,如可溶性间皮素相关肽(SMRP)和骨桥蛋白,目前还处于研究之中,还不能作为筛查工具。 
  虽然,对于恶性胸膜间皮瘤,目前尚无相应的筛查方法可以应用。但对于高危接触人群,还是应该采用胸部影像学和(或)生物标志物作进一步评估。 
  诊断 
  恶性胸膜间皮瘤的临床表现通常不特异且隐匿,因此,即使对于有石棉暴露史的个体,也不应将临床表现作为诊断标准。 
  影像学诊断 
  胸部X光片通常显示一侧的胸腔积液或胸膜增厚,但不能仅凭这一点就诊断恶性胸膜间皮瘤。胸部CT扫描不适合用来确诊 ,但是弥漫性或结节性的胸膜增厚可能具有提示意义。磁共振成像(MRI)和正电子发射断层扫描(PET)目前也不适用于间皮瘤的诊断。 
  胸腔镜诊断 
  当临床和放射学检查怀疑存在间皮瘤时,胸腔镜检查是最好的确诊方法,因其可获得更多病理学信息。除了有手术禁忌证或是胸膜粘连的患者,均推荐进行胸腔镜检查,以便于明确诊断。 
  病理学诊断 
  作为一种从浆膜腔的间皮细胞进展而来的恶性肿瘤,间皮瘤的准确诊断是建立在组织病理检查基础上的。 
  然而,诊断依旧是困难的,因为间皮瘤是有多种细胞异型性的癌症,从而产生很多误导组织病理学确诊的陷阱。并且,胸膜也是转移性肿瘤的好发部位。 
  间皮瘤在其自然进展过程中是多变的。其他恶性肿瘤可能有假间皮瘤样表现(如胸腺瘤、癌、淋巴瘤和血管瘤等),最常发生胸膜转移的肿瘤是肺癌和乳腺癌(分别为7%~15%和7%~11%),在标准切片固定进行HE染色的条件下,其细胞形态容易和间皮瘤相混淆。 
  通常,胸腔积液是恶性胸膜间皮瘤的首发临床征象,临床上也常常先进行胸腔积液细胞学检查。但目前不推荐仅凭细胞学检查结果来诊断恶性胸膜间皮瘤,对于细胞学检查提示的间皮瘤疑似病例,应行进一步组织学检查。 
  只有通过取材于典型肿瘤,并有充足的组织量允许进行免疫组化检查,并具有相应的临床、影像学和(或)术中发现,才能获得明确的恶性胸膜间皮瘤诊断。 
  在诊断过程中,应该首选胸腔镜进行胸膜外观检查,同时进行多点、较深和组织量较大的活检,必要时可包括脂肪和(或)肌肉组织,以评估肿瘤的侵袭程度。胸腔镜检查可为90%的病例提供确切诊断。 
  不推荐细针穿刺活组织检查作为间皮瘤诊断的首选,因为其敏感性较低(30%)。也不推荐通过冰冻组织切片来对恶性胸膜间皮瘤进行诊断。 
  推荐使用世界卫生组织(WHO) 呼吸系统肿瘤分类(2004年),该分类系统为间皮瘤患者的诊断、预后和诊治提供了一定基础。 
  免疫组化检查 
  恶性胸膜间皮瘤的诊断应基于免疫组化检查。免疫组化方法取决于间皮瘤的肿瘤亚型,是上皮样的还是肉瘤样的。 
  为了从腺癌中分辨出上皮样间皮瘤,推荐采用两种具有间皮瘤阳性诊断价值的标志物[核标志物,如抗钙网膜蛋白和抗 Wilms 瘤抗原 1 抗体,或者膜标志物抗上皮膜抗体(EMA),对于上皮样间皮瘤,可采用抗细胞角蛋白抗体(CK)5/6,抗 D2-40或抗间皮素抗体等] 以及两种具有阴性诊断价值的标志物(抗Ber-EP4抗体,一种膜标志物;抗甲状腺转录因子1抗体,一种核标志物,或抗癌胚抗原单克隆抗体、抗 B72-3抗体、抗MOC-31抗体、抗雌激素/孕酮抗体、抗 EMA 抗体、胞浆染色)以确认诊断。 
  为了鉴别肉瘤样间皮瘤与鳞癌和移行细胞癌,推荐使用两种广谱的抗角蛋白抗体和两种具有阴性预测价值的标志物(如抗 CD34 抗体和抗 B 细胞淋巴瘤 2 抗体标志物、抗结蛋白抗体、抗 S100 抗体)以明确诊断。单一抗体的免疫染色阴性并不能排除间皮瘤诊断。 
  对于不典型的间皮细胞增生,目前还没有可用的免疫组化标志物来鉴别其良恶性。 
  治疗 
  手术治疗 
  手术目的是通过去除脏层肿瘤组织以解除压迫所致肺不张。通过去除壁层肿瘤组织可缓解限制性通气不足和胸壁痛。这一过程可通过开胸手术或闭合式电视辅助胸腔镜手术(VATS)来完成,应优先考虑VATS。胸膜部分切除术/剥离术达不到治愈目的,但能缓解症状,特别是对于化学性胸膜固定术无效、且有肺不张综合征的患者。 
  根治性手术的定义是指从半侧胸廓去除所有肉眼可见的肿瘤。通过胸膜外肺切除术切除整个胸膜、肺、心包膜、膈膜,并进行系统淋巴结清扫,可达到此目的。研究显示,根治术后患者中位生存期为20~24个月,术后死亡率降至5%,而复发率较高,约为50%。 
  放射治疗 
  姑息放疗主要目的是缓解疼痛,对于因侵及胸壁而引起疼痛的患者,可考虑应用。但预防性放射治疗仍然存在争议。而有关术后放疗的资料则仅限于回顾性研究。胸膜切除术或剥离术后不推荐进行放射治疗。对于放射治疗在恶性胸膜间皮瘤中的作用,还需要进一步深入研究。 
  化疗 
  当前只有一个随机研究评价了恶性胸膜间皮瘤的化疗疗效。除在长春瑞滨亚组中发现生存优势外,未观察到化疗组和安慰剂组之间有生存差异。 
  研究显示,联合化疗包括顺铂和抗叶酸制剂、培美曲塞或雷替曲塞能改善患者生存。顺铂联合培美曲塞组(12.1个月)或顺铂联合雷替曲塞组(11.4个月)的中位生存期比通常文献报告的(7~9个月)有明显延长。 
  其他化疗方案有:顺铂联合依托泊苷、顺铂联合多柔比星、顺铂联合吉西他滨、顺铂联合干扰素、奥沙利铂联合雷替曲塞(或吉西他滨或长春瑞滨)。 
  化疗的最佳疗程目前尚不清楚。患者在一线化疗药物治疗后,如果临床症状改善和病情缓解,复发可以再使用相同的化疗方案。 
  生物调节制剂 
  在恶性间皮瘤的生物治疗中,干扰素和白细胞介素是主要的试验性药物,目前,这两种药物的单药疗法未发现疗效,也不推荐在临床试验之外使用。各个临床试验的剂量、给药方法(胸膜内、皮下、肌肉和静脉)、药物类型和疾病分期各不相同,故对这些研究结果的解释需要谨慎。 
  靶向治疗 
  一些生物靶向治疗在肺癌、结肠癌和乳腺癌中显现出了疗效,但很少有研究适用于恶性间皮瘤。目前已进行试验的药物包括以下几种。① 沙利度胺(抗血管生成药物):临床试验表明,接受治疗患者疾病稳定时间>6个月,中位生存期为230天。② 贝伐单抗(单克隆抗体,血管内皮生长因子抑制剂):有研究显示,采用顺铂+吉西他滨进行治疗的情况下,如再联合贝伐单抗,并未提高疗效。③ 吉非替尼:研究表明,吉非替尼对恶性间皮瘤患者没有疗效。④ 伊马替尼:现有研究提示,其对恶性间皮瘤无效。⑤ 厄洛替尼:Ⅱ期临床研究未观察到患者客观缓解。 
  疗效的评价标准 
  通过临床标准(症状控制和生活质量)、影像学标准、生存标准(疾病进展时间和总生存)可进行疗效评价。 
  综合疗法 
  理论依据 
  单纯的外科手术不能治愈恶性间皮瘤,因为胸膜内层(特别是在心包膜和纵隔)边缘的1~2 cm不能被切除。故目前认为,在恶性胸膜间皮瘤治疗中,所有外科操作均为R1(切缘有残余瘤),这是综合治疗的理论基础。 
  此外,整个半侧胸壁的放疗是受限的,由于有重要器官,如双侧肺、肝脏,特别是心脏,此外,还有脊髓和食管。因此,对于这样大的体积,实施总剂量超过 54 Gy 的照射是很困难的,因为这要求精益求精的治疗技术,并需要通过外科医生和病理学医师所见来进行定向。 
  适应证 
  在接受任何多模式的综合治疗前,患者均须接受以下检查,并满足相应条件。① 体格检查:肋骨和腹部无肿瘤生长的征象,而单侧胸廓萎缩是疾病晚期的一个信号。② 肺功能检查:肺切除术后的肺功能数值应满足正常生活需要。③要有充足心功能储备,无肺动脉高压和心律不齐。④ 放射线检查:可排除超出胸廓向膈的扩散、向对侧扩散以及多点受累及的扩散。⑤ 组织学检查:预后最好的恶性间皮瘤组织学亚型是上皮型。⑥ 性别:尚无有力的资料证实,不同性别间的治疗效果有何不同。 
  症状的控制 
  疼痛治疗 
  间皮瘤引起的疼痛通常是损伤性疼痛、神经性疼痛和炎症因子综合作用的结果。疼痛控制应该遵循癌症疼痛治疗的原则。除使用阿片制剂外,患者还经常需要辅助止痛。对于肿瘤小结节引起的疼痛,推荐应用姑息放射治疗。 
  呼吸困难的治疗 
  如果在疾病早期实施了胸膜固定术,或者在胸腔积液形成包裹和(或)肺固定而不能完全肺扩张之前,应该避免反复抽吸胸腔积液。对于有复发性胸腔积液且非常虚弱的患者,偶尔行反复抽吸或胸内引流是最为实际的处理方法。胸膜固定术对预防复发性胸腔积液有效,可优先选择无菌滑石粉。通常在疾病早期实施胸膜固定术的疗效最好,但是在未获得足够的组织用于诊断之前,不能实施胸膜固定术。 
  口服小剂量吗啡对减轻呼吸困难的感觉有效,同时能减轻相关的焦虑。吸氧或许有帮助,但是必须在出现血氧饱和度降低时才能使用。 
  其他症状的治疗 
  对于咳嗽,应该使用镇咳药如可待因糖浆或福尔可定。重要的是,要排除或治疗共病,如肺部感染或心力衰竭。 
  应注意补充高能量,少食多餐,治疗口腔念珠菌感染,避免脱水和便秘。对于出汗,可通过增减衣服、使用风扇、服用药物如西咪替丁得到改善。 
  吞咽困难或许是由于口腔念珠菌感染或肿瘤对食管的外在压迫所致。氟康唑治疗念珠菌有效。 
  便秘是由于不活动,进食差造成,也是服用阿片制剂不可避免的结果。应积极规律地使用通便药。便秘也是肿瘤通过膈向腹膜腔扩散的征兆。 
  由于化疗副作用,患者可发生呕吐,止吐药治疗有效。呕吐也可能是阿片类镇痛药副作用引起,更换药物可能有效。

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