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MINE方案治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤23例

林峰 副主任医师 上海第六人民医院 肿瘤内科
2009-06-08 6050人已读
林峰 副主任医师
上海第六人民医院

20023上海市 上海交通大学附属第六人民医院 林峰 赵晖 孙元珏 姚阳*

        (发表于2007年1月《肿瘤防治研究》)上海市第六人民医院肿瘤内科林峰

[摘要]目的:观察MINE(MIP、VP16、IFO)方案治疗复发及难治性非霍奇金淋巴瘤近期疗效及毒副反应。方法:23例经CHOP方案治疗失败的NHL患者接受MINE方案化疗至少2个周期, MIT 6~8mg/m2/d,静滴,d1;IFO 2.0 静滴,d1-3,配合美司那400mg/次,0h、4h、8h静推3次;VP16 80mg/m2/d,静滴,d1-3。疗效及毒性判定按照WHO标准。结果:完全缓解(CR)5例,部分缓解(PR)10例,NC 3例,PD 5例,总有效率(CR+PR)65.2%,毒副反应主要为骨髓抑制,白细胞减少率73.9%,以Ⅰ-Ⅱ为主。经G-CSF支持后恢复正常,无与毒性相关的死亡发生。结论:MINE方案治疗难治性NHL有较高疗效,并较为安全,患者可耐受。

关键词:非霍奇金淋巴瘤;难治性;化学治疗

中图分类号:R730·53

The clinical Efficacy of MINE Regimen for the treatment on 23 case of Recurrent and Refractory Non Hodgkin’s Lymphoma

Lin Feng , Zhao Hui , Sun Yuanjue , Yao Yang Department of oncology , The Affiliated Hospital of Shanghai Jiao Tong University , Shanghai 200233

[Abstract]Objective:To observe the antitumor effect and toxicities of MINE regimen based on mitoxantron, etoposide,

* 通讯作者:姚阳,Email:yangyao_6@hotmail.com  Tel:64369181-8850

ifosfamide in the patients with recurrent and refractory non-Hodgkin’s lymphoma. Methods:Total of 23 patients failing to respond to CHOP regimen were treated with MINE regimen and every patient had gotten at least 2 cycles treatment. MIT 6~8mg/m2/d,IV on d1;IFO 2.0 IV on d1-3,combined with mesna 400mg  IV for 3 times(0h、4h、8h), d1-3 ;VP16 80mg/m2/d,IV on d1-3。 The therapeutic effects and toxicity were evaluated according to the WHO criteria. Result:In 23 patients,65.2% of response rate were achieved with 5 case CR,10 case PR,3 case NC, 5 case PD. Main side-effect was myelosuppression.Neutropenia was reported in 73.9% of patients and it was mostly GradeⅠ/Ⅱ. All of them got G-CSF treatment and the counts of white blood cells became normal. No patient died of toxicity related to chemotherapy.Conclusion:MINE regimen has a safe and higher therapeutic effect on resistant patients with  NHL.

[Key Words]Non-Hodgkin’s lymphoma;Refractory;Chemotherapy

0 引言

恶性非何杰金氏淋巴瘤病理分类比较复杂,病理类型及恶性程度与治疗计划及预后密切相关。对于初治中高度NHL一般均采用CHOP方案化疗,完全缓解率可达51-54%(1)。但CHOP方案化疗后仍有部分患者无效或近期复发,使临床难以达到预期效果。国内外已有多种解救方案用于复发病例,主要药物有异环磷酰胺(IFO)、米托蒽醌(MIT)、依托泊甙(VP16)、顺铂等(DDP),均报道有一定疗效(2)。笔者总结了我科由2003年1月-2005年6月用MIT、IFO、VP16组成的MINE方案治疗难治性中高度非霍奇金恶性淋巴瘤23例,观察近期疗效及毒副反应,现报道如下:

1.材料与方法

1.1 病例选择 所有病例均为复发难治性非霍奇金氏淋巴瘤,均有病理诊断,按国际分类法(3)分中度恶性19例,高度恶性4例,Ⅰ-Ⅱ期6例,Ⅲ-Ⅳ期17例,均为CHOP方案治疗2-6个周期复发或无效的病例,男13例,女10例,平均年龄62.8岁(45-78岁),所有病例均行常规性血清LDH、B2-M值测定及全身细致的体检和辅助检查,并按国际淋巴瘤预后危险性(IPI)分度(3),即按年龄、分期、结外病变数、体能状态、LDH 5个方面因素进行评价,每个因素为1分,其中低危为0、1分,低、中危为2分,中高、危为3分,高危为4、5分。本组低危7例,低中危8例,高中危5例,高危3例。

1.2 MINE方案实施 所有病例化疗前均详细询问病史,全面体格检查及必要的辅助检查,如血、尿、粪常规、肝肾功能、心电图、胸部、腹部CT等。详细记录肿瘤大小,无化疗禁忌者行MINE方案化疗。具体方案:MIT 6~8mg/m2/d,静滴 d1;IFO 2.0 静滴,d1-3,配合美司那400mg/次,0h、4h、8h静推3次;VP16 80mg/m2/d,静滴,d1-3。化疗期间辅以止吐及其他对症处理,3-4周重复,2周期观察疗效。

1.3 疗效及副作用评价标准 按WHO实体瘤疗效标准,完全缓解CR,部分缓解PR,稳定SD,进展PD,CR+PR为有效。

2.结果

2.1 疗效  23例患者接受2周期以上MINE方案化疗共72个周期,每例2-7个周期,平均3.1个周期。23例均进行有效性评价,总有效率为65.2%,具体见表1

表1 MINE方案的临床疗效

组别               例数    CR    PR    SD    PD   有效率(%)

预后危险性评分

低度(0-1分)      7      3     2     1     1     5(71.4)

低中度(2分)      8      1     5     0     2     6(75.0)

高中度(3分)      5      1     2     1     1     3(60.0)

高度(4-5分)      3      0     1     1     1     1(33.3)

恶性程度

中度恶性         19      5     8     2     4     13(68.4)

高度恶性          4      0     2     1     1      2(50.0)

合计               23      5    10     3     5     15(65.2)

Table1 The clinical effect of MINE regimen

Groups               n      CR    PR    SD    PD        %

Prognostic index

Low  (0-1)           7      3     2     1     1     5(71.4)

Low-intermediate(2)  8      1     5     0     2     6(75.0)

Intermediate-high(3)  5      1     2     1     1     3(60.0)

High(4-5)            3      0     1     1     1     1(33.3)

Malignant grade

Intermediate          19      5     8     2     4     13(68.4)

High                  4       0     2     1     1      2(50.0)

Total                    23      5    10     3     5     15(65.2)

2.2 毒副反应 毒副反应见表2,主要为骨髓抑制,本组资料以白细胞Ⅰ-Ⅱ度下降多见,Ⅲ-Ⅳ度共3例,均行G-CSF支持,后白细胞恢复正常。非血液性毒性主要为恶心、脱发,心脏毒性发生率低。详见表2。

表2 MINE方案治疗难治性NHL毒副反应

毒副反应       0     Ⅰ     Ⅱ     Ⅲ     Ⅳ      发生率

白细胞降低     6      6      8      2      1       73.9%

血小板降低     15     7      1      0      0       34.8%

血色素降低     18     4      1      0      0       21.7%

肝功能异常     19     2      2      0      0       17.4%

肾功能异常     16     5      2      0      0       34.8%

恶心、呕吐     7      11     3      2      0       69.6%

脱    发       4      15     5      3      0       82.6%

心脏毒性       21     2      0      0      0       7.5%

Table2 Adverse reaction of MINE regimen

Adverse

reaction             0      Ⅰ     Ⅱ     Ⅲ     Ⅳ        %

Leukopenia           6      6      8      2      1        73.9%

Thrombocytopenia     15     7      1      0      0        34.8%

Anemia               18     4      1      0      0        21.7%

Liver dysfunction    19     2      2      0      0        17.4%

Renal dysfunction    16     5      2      0      0        34.8%

Nause/vomiting       7      11     3      2      0        69.6%

Alopecia             4      15     5      3      0        82.6%

Cardiac dysfuncion   21     2      0      0      0        7.5%

2.3 随访 至本文总结时为止,在15例治疗有效的患者中,缓解期2-22个月,中位缓解期7个月。其中3例仍处于CR中,最长缓解期为22个月。中位缓解期11个月,无效病例中已死亡1例。

3.讨论

近年来,非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)的发病率在世界范围内呈上升趋势,其中又以中高恶性程度多见,占60%以上。联合化疗是NHL的主要治疗手段。对中高度NHL患者,CHOP方案是已被公认的初治的标准化疗方案,完全缓解率51-54%。但复治用CHOP方案CR仅5-10%(4)。临床上将对CHOP方案抗拒或治疗后短期内复发的病例称为复发难治性非霍奇金淋巴瘤。对于这类病例,有文献报道用CHOP方案基础上加入VP16、博莱霉素等药物(5)或缩短化疗周期(6)的方法来进行治疗,但疗效尚未确定。另有文献报道骨髓干细胞移植结合大剂量化疗有突出疗效,3年无病生存率可达20%以上(7),但该法费用高,推广尚有难度。临床上迫切需要找到一种新的补救方案,既经济又有高疗效、低副作用的特点,以满足普通患者的治疗需要。

目前对难治性淋巴瘤国内外有多种解救方案见报道。美国MD Anderson 肿瘤中心对复发性NHL淋巴瘤前瞻性研究序贯应用2个方案,即MINE-ESHAP,完全缓解率48%,部分缓解率21%,总有效率69%。国内有报道(4)用MEAD(MIT、VP16、Ara-C、DXM)方案治疗复法难治性NHL有效率为70%。本组使用MINE(MIT及IFO、VP16)治疗有效率为65.2%,与Mayer(8)使用该方案治疗难治性NHL的有效率64%较接近。本组资料中按国际淋巴瘤预后指标分析,低度、低中度、高中度、高度危险组均有疗效,但高度危险组有效率明显低于其他3组,可能与该组病人对治疗的耐受能力差有关,但病例少,有赖于大宗病例分析。本组有4例高度恶性非何杰金淋巴瘤,治疗有效2例(50.0%)有效率低于中度恶性组(68.4%),此类NHL就诊时大多已超过IIa期,在成人治疗效果较差。本研究中一例低度危险组患者总共接受了7周期MINE方案化疗,目前已维持CR 1年以上,未出现明显毒副反应。说明该方案有较好的耐受性。

与CHOP方案中的药物比较,MINE方案中的异环磷酰胺是环磷酰胺的同分异构体,但其药效和药代学则有明显不同,异环磷酰胺的抗癌作用可有累积性,而毒性却因分次给药而降低,据此分次给药的方案已成功地应用于临床,提高了抗癌疗效和患者的耐受性。此外,异环磷酰胺的代谢产物4-羟基环磷酰胺的抗肿瘤作用比环磷酰胺强,在多药方案中其效能明显优于环磷酰胺;MIT和阿霉素(ADM)结构有差异,无交叉耐药,故可考虑用于复治性NHL;VP16为周期特异性药物,作用于S期、G2期,有效率为75.0%。此三药组合在治疗难治性NHL中能发挥一定优势。

毒副作用方面,剂量限制性毒性为骨髓抑制,白细胞下降发生率为73.9%,但以Ⅰ-Ⅱ为主,III-IV仅占13.0%,对症治疗后3-5天均能恢复正常。血小板降低发生率为34.8%,主要为I降低,都能恢复正常,一般不影响下周期化疗的继续进行。其他毒副反应主要为恶心、呕吐、脱发和轻度肝肾功能损害。心脏毒性发生率低,与MIT的心脏毒性小于ADM有关。全组无化疗相关的死亡发生。总之,MINE方案治疗难治复发性NHL近期疗效肯定,毒副反应可以耐受,可作为CHOP方案耐药后的补救方案。其远期疗效有待进一步随访观察。

参考文献

1.汤钊猷主编。现代肿瘤学。上海:上海医科大学出版社,2000.1310-1311

2.祝浩强、汪伟、郑秀立.IEPP方案治疗难治性恶性淋巴瘤近期疗效观察[J].临床医学杂志,2005,5(1):26-27.

3.王奇璐主编.恶性淋巴瘤诊断与治疗[M].北京医科大学中国协和医科大学联合出版社,1997.3-4.

4.刘杨清.MEAD方案治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤20例.临床肿瘤学杂志,2003,8(6):417-419

5.熊建萍,李跃生.CHOP-VP16与CHOP方案治疗非何杰金淋巴瘤的疗效比较.癌症,1998,17(2):209-211

6.林桐榆,管中震,姜文奇.标准的2周期一疗程的CHOP方案治疗进展型非何奇金氏淋巴瘤随机对照研究.癌症,1999,18(6):697-701

7.Stiff PJ, Dahlberg S, Forman SJ, etal. Autologous bone marrow transplation for patients with relapsed or refractory diffuse aggression non-Hodgkin’s lymphoma: Value of augmented preparative regimens-a Southwest Oncology Group trial[J]. J clin Oncol, 1998, 16(1):48-55.

8.Mayer, Koristok, Vasova, etal. Chemotherapy of resistent and recurrent lymphoma based on a combination of ifosfamide and etoposide[J]. Cas-lek-cest, 1998, 137(19):590-597

作者简介

 林 峰,男,37岁,1968年10月20日出生,安徽省黄山市人,医学硕士,主治医师,从事肿瘤内科工作

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林峰 副主任医师

上海第六人民医院 肿瘤内科

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