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陈宏翔 三甲
陈宏翔 主任医师
武汉协和医院 皮肤性病科

梅毒的免疫学特点及实验室检查意义

梅毒(syphilis)是由密螺旋体属(Treponema)中的苍白螺旋体(Treponema Pallidum, TP) 感染所致的一种慢性传染病,它可以引起人体皮肤、粘膜及体内多种器官损害。梅毒的发生除与TP的数目、毒力等因素有关外,机体对TP的免疫学效应在梅毒的发生、发展及痊愈中起着非常重要的作用,现就国内外对梅毒的免疫学研究作一综述:华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤性病科陈宏翔

一、TP的主要抗原及其作用

TP具有复杂的抗原结构,近年来由于各种技术的迅速发展,对梅毒螺旋体抗原成分有了大量的研究,迄今为止,较清楚的TP抗原成分包括:外膜蛋白抗原、轴丝抗原、低分子量抗原成分、4D抗原及45KD抗原成分等。

TP外膜蛋白抗原主要有47、44、34KD等成分,其中TP47KD成分含量高、免疫原性强,为病原体特异性蛋白,TP47KD成分由367个氨基酸组成,在梅毒免疫致病机理中有着复杂而重要的作用。Arroll TW等检测梅毒兔模型的脾细胞对TP47KD的增殖反应后,认为TP47KD成分可促进T细胞增殖而产生强有力的免疫应答。Riley BS 等用纯化的TP47KD成分刺激体外培养的脐静脉内皮细胞,可持续诱导细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的表达和组织因子的合成,激活的内皮细胞表现出许多免疫和炎症的生理学功能。Norgard MV等给小鼠皮内注射TP47KD成分可诱导剂量依赖性真皮炎症,最初主要为中性粒细胞,继而主要为单核细胞持续浸润。Riley BS等和Norgard MV分别用体外和体内实验说明了TP47KD成分可激发真皮炎症反应。此外,TP47KD成分有增强人单核细胞系对HIV-1的易感性。

轴丝抗原主要由33、35.5KD核心单位和37KD鞘亚单位组成,其中37KD成分含量丰富,具有高度免疫原性,可刺激T细胞和B细胞发生免疫应答。早期梅毒病人即以产生37KD成分的IgM抗体为主。低分子量抗原14、15.5、17KD等多肽成分在梅毒感染免疫应答中发挥重要作用,且皆具有特异性。4D成分为TP特异性表面抗原,是分子量为190KD单体聚合物,Borenstein LA等用4D抗原免疫动物后能改变实验梅毒的病程,表明4D抗原可对感染梅毒产生部分保护作用。有学者应用单克隆杂交瘤技术获得了抗45KD成分的杂交瘤细胞株,且证实45KD抗原成分具有较强的特异性。

二、宿主对TP的免疫学效应

梅毒的免疫是传染性免疫,即有TP感染时才有免疫力。包括体液免疫和细胞免疫。TP侵入人体后,临床上表现出活动期与静止期交替出现的复杂过程,宿主对TP的免疫亦发生复杂的变化,但机体对TP的免疫如何影响梅毒的病程目前尚不清楚。

(一)体液免疫

TP进入人体后,针对TP的不同成分,在Ⅰ期下疳出现后1~3周,机体可产生多种抗体,如抗心磷脂抗体、抗TP特异性抗体、TP粘多糖酶抗体等。

1.抗心磷脂抗体也称反应素(reagin),是TP在破坏组织的过程中,体内释放出一种抗原性心磷脂,刺激机体产生的非特异性抗体,主要是IgM,也有少量IgG,该抗体没有任何免疫保护作用。Borkhardt HL等将心磷脂抗体和TP特异性抗体一起孵育后发现TP特异性抗体滴度下降,提示心磷脂抗体在梅毒感染的早期和晚期都可能结合TP特异性抗体,抑制TP抗体与病原体结合,使其失去原有的保护作用,从而使TP能够逃避宿主的防护机制,产生持续致病的效应。

2.抗TP特异性抗体是宿主针对TP多种膜蛋白或轴丝抗原等成分产生的,膜蛋白抗原TP47KD成分的免疫原性最强,轴丝抗原37KD成分亦具有高度免疫原性。梅毒早期以针对37KD成分的IgM为主,另外还有针对TP多肽(如45、42、33、15.5KD)等成分的抗体,以后逐渐出现IgG。Ⅱ期梅毒时则可发生抗全部TP抗原的IgM和IgG抗体,治疗后IgM抗体滴度降低,血清中只能检出IgG 抗体。这些抗体可制动并中和完整的TP。Ⅱ期梅毒患者血液中抗TP抗体滴度很高,但TP仍能繁殖和扩散,说明特异性抗体保护作用是有限的。Fitzgerald TJ等给家兔睾丸内接种TP,发现9~35d后产生抗TP粘多糖酶抗体,该抗体能抑制TP粘多糖酶对宿主粘多糖的分解,从而使TP存活所必须的的荚膜样物质合成发生障碍。此外,TP制动抗体、循环免疫复合物等亦参与宿主对TP的体液免疫中。

(二)细胞免疫

细胞免疫对于保护机体免受TP感染是很重要的,在梅毒病程中,细胞免疫效应发生着极其复杂的变化,如:T细胞亚群的变化,细胞因子的变化、Ⅰ期与Ⅱ期梅毒之间Th1/Th2模式的变化等。

1.T细胞亚群的变化  有研究发现,未经正规驱酶治疗的早期梅毒患者存在着明显的细胞免疫抑制现象,Pope V等报道早期梅毒患者TH(CD4+)、 TH/TS(CD4+/CD8+)此例明显低于正常对照组,而TS(CD8+)则明显高于正常对照组,以至于出现机体的免疫辅助功能下降,抑制功能增强,不能形成TH细胞介导的对TP抗原的迟发型变态反应,造成TP的繁殖和扩散。但也有不少学者认为梅毒患者的细胞免疫并未受到抑制,其中活化的巨噬细胞是主要的效应细胞。其组织学特征也主要表现为单核细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润。

2.细胞因子的异常  Van Voorhis WC等运用RT-PCR技术检测了13份早期梅毒损害中细胞因子mRNA水平,分析了在Ⅰ期和Ⅱ期梅毒损害中细胞因子的情况,发现Ⅰ期和Ⅱ期梅毒损害中都含有编码IL-2、IFN-γ、IL-12P40和IL-10的mRNA,任何梅毒损害中都没有检测到IL-4的信息。Podwinska J等比较研究了不同阶段梅毒患者外周血单核细胞(PBMC)产生IL-2的能力,结果发现在早期,PBMC产生IL-2达到最大值,接着PBMC产生IL-2的量明显下降,在恶性梅毒患者中,PBMC产生IL-2的量达到最低,在所有梅毒血清中IL-2受体(SIL-2R)水平也是明显增高的,当患者SIL-2R水平升高时,PBMC产生IL-2的能力最弱,表明SIL-2R可以结合IL-2,从而削弱T细胞的功能和抗TP的免疫力。

3.梅毒的Th1/Th2模式  根据细胞因子的分泌模式,CD4+T细胞可分为Th1和Th2亚群,它们来自一个共同的前体细胞Th0。Th1主要分泌IL-2、IFN-γ、IL-12和TNF-β等,介异细胞免疫,如激活细胞毒性T细胞(CTL)和巨噬细胞,诱导迟发型超敏反应(DTH)等。Th2主要产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13等,主要刺激B细胞增殖并产生抗体,与体液免疫相关。

Fitzgerald TJ提出Ⅰ期梅毒可能以Th1占优势(即Th1模式),认为Ⅰ期梅毒损害可自行消退并处于无症状的潜伏阶段与Th1及其细胞因子占优势有关,而Ⅱ期梅毒则转为Th2模式。但Van Voorhis WC等发现在Ⅰ期和Ⅱ期梅毒损害中都含有IL-2、IFN-γ、IL-12P40和IL-10的mRNA,而Ⅱ期梅毒皮损中IL-4、IL-5和IL-13mRNA完全缺乏,说明Ⅱ梅毒并非Th2占优势,并认为早期梅毒(包括Ⅰ期和Ⅱ期)损害之所以可以自行消退并进入无症状的潜伏阶段,更有可能是整个过程均为Th1细胞占优势所致。

梅毒是一种慢性的性传播疾病,其病程可达数十年,虽然感染TP后,机体可逐渐产生免疫力,但TP的免疫是不完全的,大多数病人不能完全清除TP,其机理可能与下列因素有关:1.TP进入免疫豁免区如毛囊、立毛肌及皮肤神经内,这些部位不受迟发型变态反应的作用;2.抗吞噬反应,TP外膜上的物质对溶菌酶不敏感,导致被巨噬细胞吞噬的TP也可能不被杀伤;3.稀有的跨膜蛋白(简称TROMP)是有效激发体液免疫保护作用的关键抗原,但它在外膜中含量极少,从而限制了TP的抗原性,只有在膜表面积聚到相当数量TROMP时才能激发炎症反应。4.TP荚膜粘多糖的免疫抑制作用有利于TP在体内的繁殖。不过,感染TP后,宿主对再次感染有抵抗力,不易发生重复感染,Magnuson HJ等在志愿者接种实验中发现,正常机体皮内接种TP的半数感染量为57条,而梅毒病人却要10万条。5例未治疗的梅毒病人,接种TP后无一例形成病灶,而下疳期仍可产生无症状感染,临床上所见梅毒再感染者亦多是发生于早期治疗的病人。

总之,感染TP后,机体产生的体液免疫和细胞免疫反应,对TP的清除起着很要的作用,其中,细胞免疫在梅毒的病程中起着更为重要的作用,迟发型变态反应水平的高低,决定梅毒的发展过程,但梅毒复杂多变的临床表现和机体免疫有着怎样具体的相互关系目前尚不清楚,有待于继续研究阐明。

 

 

参 考 文 献

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陈宏翔
陈宏翔 主任医师
武汉协和医院 皮肤性病科
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