首页 我的

替罗非班在急性冠状动脉综合征中的应用

林文果 副主任医师 宜宾市第二人民医院 心血管内科
2009-06-21 3998人已读
林文果 副主任医师
宜宾市第二人民医院

替罗非班在急性冠状动脉综合征中的应用

 

     斑块破裂基础上继发血栓形成是引起急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)的主要原因。急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是重建冠脉灌注最有效的方法,但是,对富含血栓的冠状动脉行介入操作必然会增加血栓脱落和远端微循环栓塞的可能性。血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可以提供最有效的抗血小板作用,减少血栓负荷和继发的远端微循环栓塞,有助于真正恢复冠脉血流和心肌组织水平灌注,目前在STEMI方面的临床研究以阿昔单抗居多,RAPPORT研究、ADMIRAL研究、CARDILLAC研究以及ISAR-2研究等大规模临床试验已经证明,急性心肌梗死急诊PCI中应用阿昔单抗,可以不同程度降低心脏不良事件发生率,改善预后。而有关替罗非班的研究,更多的是在急性非ST段抬高急性冠状动脉综合征中的应用,在急性STEMI急诊PCI术中的应用并不多见。宜宾市第二人民医院心血管内科林文果
     盐酸替罗非班为一种高效、高选择性的可逆性非肽类血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。1998年美国FDA批准替罗非班应用于急性冠状动脉综合征。
一.替罗非班在ACS中应用的临床试验
1.在NSTEACS中的应用
   PRISM-PLUS研究在高危NSTEACS患者结果表明:阿司匹林+肝素+替罗非班静滴与阿司匹林+肝素相比7天复合终点事件、心肌梗死危险性及30 天复合终点事件均有所降低,而同时大出血事件却有所增加。

ACS介入治疗中应用替罗非班的RESTORE试验结果表明:术后2天和7天,替罗非班组的联合终点事件分别较安慰剂组减少38%(P=0.005)和27%(P=0.022)。

TACTICS–TIMI18研究对2,220例NSTEACS患者均应用替罗非班(0.4μg/kg.min×30min→0.10μg/kg.min ×48h),并随机分为保守治疗与早期PCI两组,结果发现6个月时的复合MACE事件分别为19.4 % vs. 15.9%(P=0.025),并发现对于高危亚组,行替罗非班辅助的早期PCI获益更大。
2.在溶栓治疗中的应用
   墨西哥的Martinez-Rios等报道的临床多中心随机试验选取了144例急性心肌梗死患者,比较了单用阿替普酶和替罗非班联合小剂量阿替普酶的疗效,结果发现联用组患者的主要终点事件和30天联合终点事件显著降低,而两组的主要出血概率无差异。这一结果与著名的FAST研究(替奈普酶vs.小剂量替奈普酶+替罗非班) 结果基本一致。临床试验结果显示,血小板 GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂能够增加溶栓制剂对梗死相关动脉的开通率,降低治疗后近期不良事件的发生,但是对于同时出现的出血及其相关并发症的增加,各家报道结果不尽一致,还有待于进一步的总结及观察;是否有更合适的剂量-效应关系、不同制剂的联合应用以及是否存在着种族的差异等问题仍然存在着争议。
3.STEMI急诊PCI中的应用
   STRATEGY研究入选了175例STEMI患者,其中87例患者应用替罗非班和雷帕霉素洗脱支架,另外88例患者应用阿昔单抗和裸金属支架。术后30天死亡、再梗、 急诊再血管化治疗、卒中的发生率,以及上述事件的联合发生率均无显著差异(P>0.05),术后8个月两组死亡、再梗、卒中以及支架内血栓发生率无显著差异,但替罗非班加雷帕霉素洗脱支架组的靶病变和靶血管重建率低于阿昔单抗和裸金属支架组。这可以提示,在ASTEMI的急诊PCI中联合应用替罗非班至少可以获得与阿昔单抗类似的保护作用。
4.有关大剂量应用
   由于RESTORE研究是第一项替罗非班在冠心病介入治疗中应用的大规模临床试验,因此在PCI的临床实践中多参照RESTORE研究的剂量,即3分钟内静推替罗非班10μg/kg,之后以0.15μg/kg/min的速度持续静滴36小时。但是,有研究表明,采用RESTORE研究应用的替罗非班剂量,早期并不能获得与阿昔单抗相似的血小板抑制作用。COMPARE研究入选70例ACS患者,分为阿昔单抗组、依替巴肽组以及替罗非班组。结果显示,应用药物15和30分钟后,替罗非班RESTORE剂量组的ADP诱导血小板聚集抑制率明显低于阿昔单抗(P<0.05)。TARGET研究则显示,高危、NSTEMI患者阿昔单抗效果优于替罗非班,但两组终点事件的差异在1年时不再具有统计学意义,研究者推测其原因可能是替罗非班的用量不足,通过增加剂量至2~2.5倍可改变这种情况。ADVANCE 研究提示,对于高危PCI患者,与安慰剂相比大剂量替罗非班(使用25 μg/kg 负荷剂量)是安全的,并且能够有效降低高危的PCI患者的再发缺血性事件,可以明显提高造影学及临床获益,尤其对于NSTEMI患者与糖尿病患者。TENACITY研究对383例高危PCI患者(包括NSTEACS患者与STEMI患者)随机分为阿昔单抗组与高剂量替罗非班(使用25 μg/kg 负荷剂量)组,两组术中均应用UFH或比伐卢定,结果发现,30天的死亡、心肌梗死、TVR的发生率分别为(1.0 % vs. 0;P=0.49)、(7.7 %  vs. 5.9%;P=0.49)与(0.5 % vs. 1.6%;P=0.36),提示高剂量替罗非班在高危PCI患者中应用效果至少不差于阿昔单抗。
5.有关早期应用
   ELISA I研究将220例UAP患者随机分为应用替罗非班24~48小时后晚期介入诊治组与不应用替罗非班早期(6小时内)介入诊治组,结果发现,晚期介入诊治组与早期介入诊治组相比具有更好的梗死相关血管前向血流以及更低的心肌酶升高浓度。ELISAⅡ研究入选328例非ST段抬高ACS患者,随机分组为ASA+氯吡格雷(600mg)组与ASA+氯吡格雷(300mg)+替罗非班 (10μg/kg iv3min,0.15μg.kg-1min-1 × 36h)组,所有患者在24~48h内行冠脉造影,并对适合的病人行PCI干预。结果发现1.酶学梗死面积在三联用药组显示了下降的趋势,但没有达到显著差异(P=0.36),可能与试验入组的病例数偏小有关(328例)。2.病变血管的最初心肌梗死溶栓(TIMI)血流达3级更常见于接受三重抗血小板治疗的患者(67% vs. 47%,P=0.002);30天时,包含3.替罗非班的三重抗血小板治疗的患者只有46%出现了心肌梗死,而双重抗血小板治疗患者的比例是56%,该结果有临界的显著性意义(P=0.098);4.在ASA和氯吡格雷300mg负荷剂量的基础上加用替罗非班的出血并发症无显著升高(10% vs.12%)。EVEREST 试验共入选93例NSTEACS患者,随机分为3组:①早期替罗非班应用组(急诊或监护室);②晚期(造影后准备PCI干预时)高剂量弹丸注射替罗非班组;③晚期阿昔单抗组。结果提示,对于高危非ST段抬高急性冠脉综合征拟行早期侵入治疗的患者,急诊室早期应用替罗非班与晚期应用高剂量弹丸注射替罗非班或阿昔单抗相比可以显著改善心肌组织水平再灌注,并可减少心肌损伤。
   TIGER-PA研究入选100例接受急诊PCI治疗的STEMI患者,其中50例在急诊室开始应用替罗非班,为早期使用组,从注射到PCI的时间为33分钟(19~45 min)。其余50例在导管室应用,为晚期使用组1 急诊造影结果显示,早期使用组的干预前血流TIMI3级比率,TMPG 3级比率和CTFC数分别为32%、32%和44±20帧,均明显优于晚期组(分别为10%、6%和66±23帧,P均小于0.01)。但是,两组术后的TIMI3级获得率均为92%,虽然早期治疗组的TMPG 3级比率和CTFC数有优于晚期组的趋势,但亦均未达到统计学差异。此外,两组30天心血管事件发生率亦均无显著差异。ON-TIME研究共507例STEMI患者入选,其中251例患者在入院前应用替罗非班,为早期治疗组,其余256例在导管室应用,为晚期组。2两组的术前TIMI3级血流获得率并无差异,分别为19%和15%,(P=0.22),但是早期治疗组TIMI2-3级的比率为43%,要高于晚期治疗组(34%,P=0.04)。此外3早期治疗组造影提示血栓或新鲜阻塞征象的比率要低于晚期治疗组(分别为60%和73%,P=0.002)。但是,两组术后的TIMI3级比率和MBG3级比率均无显著差异(分别为90%和91%,以及51%和53%,P值分别等于0.74和0.87)。两组患者30天的联合事件发生率为8.6%和4.4%,1年的死亡/心梗联合事件发生率均为7%,无显著差异。
    二.合用抗凝药物时的剂量
   药代动力学的相关参数:半衰期:约为2~3小时;血浆消除时间:约2小时;达峰时间:静脉给药后30分钟90%以上的血小板被抑制;代谢途径:65%从尿中排出(大部分是原形),25%经由粪便排出(大部分是原形)。ACCP 2007年抗栓指南推荐在PCI术中合用替罗非班时应调整UFH的剂量为 50~70IU/kg,靶ACT值>200S(证据Ⅰc+);不合用替罗非班时,UFH的ACT值250~300S(证据Ⅰc+),或按体重调节UFH 60~100IU/kg(Ⅱ/C)。
    主要副作用为出血与血小板减少,多在用药早期出现,且替罗非班组血小板减少症的发生显著少于阿昔单抗组(2.4%  vs. 0.5%,P<0.001)。PRISM试验中,替罗非班组颅内出血和心包填塞为0.4%,与肝素组相同;RESTORE试验中替罗非班引起出血并发症为2.4%,肝素组为2.1%;PRISM-PLUS试验中,替罗非班引起血小板减少为1.9%,肝素组为0.8%(P = 0.07)。其它有恶心、发热、头痛、皮疹或荨麻疹。需在用药前、负荷用药6小时内实验室监测血小板计数、血红蛋白、血球比容以及尿粪隐血,另外在治疗过程中至少每日监测一次。在用药前、肝素开始应用后6小时监测 APTT,及时调整肝素用量,应保持APPT时间为对照值的两倍左右。
    三.目前指南建议
    1.ESC 2005年PCI指南
    推荐对于STEMI,阿昔单抗用于直接PCI(Ⅱa /A)。ACC/AHA/SCAI 2005 年PCI指南则推荐直接PCI前(无论是否置入支架)尽可能早地开始应用阿昔单抗(Ⅱa/B),同时,亦可以考虑应用替罗非班或埃替巴肽治疗(Ⅱb /C)。
    2.ACC/AHA2007年UA/NSTEMI指南
    对于选择早期有创策略的UA/NSTEMI患者,在施行诊断性冠状动脉造影之前(上游)应当静脉内应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂(I/A)。只有在血管造影无明显延迟并且可能施行PCI时,阿昔单抗是上游糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗的选择药物,否则静脉内依替巴肽或替罗非班是首先选择的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂(I/B)。

对于选择早期保守策略的UA/NSTEMI患者,可以加用依替巴肽或替罗非班进行抗凝口服抗血小板治疗(Ⅱb/B)。阿昔单抗不应当应用于不准备做PCI的患者(Ⅲ/A)。
   3.ESC 2007 年UA/NSTEMI指南
   中高危的患者,尤其肌钙蛋白升高、ST段压低或糖尿病者,建议在使用口服抗血小板药物的基础上,加用依替巴坦或替罗非班作为初始的治疗(Ⅱa/A)。在冠状动脉造影前的初始治疗中使用依替巴肽或替罗非班者,PCI术中和术后应维持应用原来的药物(Ⅱa/B)。在未预先使用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂而计划进行PCI的高危患者,建议在造影后立即使用阿昔单抗(I/A),这种情况下依替巴肽或替罗非班的使用价值较低(Ⅱa/B)。GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂应该和抗凝药物联合应用(I/A)。
   四.指南未解决的问题
   发病超过12个小时或已无胸痛症状,无再灌注治疗指征的STEMI患者以及发病虽然在12小时以内,但是未进行再灌注治疗的患者(医院条件限制、患者经济问题、存在禁忌证、其它原因等)的最佳药物治疗方案尚不得知。对于NSTEMI患者,如不行早期侵入性诊治,亦存在上述问题。
   五.现状及存在问题
1.国外报道多达40%的STEMI患者就诊时其发病已经超过12个小时或已无胸痛症状而错过最佳再灌注治疗时机(GRACE、TETAMI、NRMI1-3等),国内比例可能更高;即便在发病12小时以内的患者,仅有60%~70%的患者接受再灌注治疗(GRACE、TETAMI、NRMI1-3等),国内比例可能更低。理论上,由于缺血预适应、IRA的间断自溶再通与再闭塞、IRA残余血流、侧支循环的存在,心梗12小时后仍然可以具有存活心肌,而目前有关此方面的研究极少,2005年ACC会议上报道的BRAVE-2研究首次提示,对于超过12个小时或已无胸痛症状的STEMI患者,行急诊PCI治疗联合GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂(阿昔单抗)可减少梗死面积,减少30天的MACE事件(n=365,JAMA,2005:2865)。TETAMI研究则提示,对于未行早期再灌注治疗的STEMI患者,强化抗栓治疗(联合替罗非班)可改善临床预后(n=2737,Circulation,2003:III-14)。另外小样本的研究亦提示对于不行早期侵入性诊治的NSTEACS患者,替罗非班可显著促进ST段恢复,而出血并发症不增加(n=64,Jpn Heart J,2004:913)。
  因此,对于入院时距发病12~24小时无再灌注治疗指征或发病时间窗内未行再灌注治疗患者的最佳治疗方案有待于深入探讨。
2.即便对于STEMI的急诊PCI治疗,有关替罗非班的研究均为小规模的初步临床应用结果和回顾性分析,缺乏像阿昔单抗那样大规模的多中心研究和前瞻性随机临床试验,因此证据不充分(Ⅱb /C),其合适的用药剂量、时机和途径有待深入探讨。
3.对于NSTEMI不行早期侵入性诊治者,GUSTO IV-ACS试验(阿昔单抗)、PARAGON试验(拉米非班)、PUSUIT试验(依替巴肽)、PRISM研究、PRISM-PLUS研究(替罗非班)荟萃分析显示,GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂可降低30天NSTEACS总体发生率,但同时出血事件也有所增加,因此其安全性有待进一步研究,指南中对替罗非班在这种情况下的应用价值还未确定(Ⅱb/B),其合适的用药剂量、时机和途径有待深入探讨。
4.即便对于NSTEMI患者行早期侵入性诊治,虽然指南推荐GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂如替罗非班可以用于辅助治疗,但需在施行诊断性冠状动脉造影之前(上游)应用,未预先使用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂而计划进行PCI的高危患者,建议在造影后立即使用阿昔单抗(I/A),这种情况下依替巴肽或替罗非班的使用价值尚待进一步确定(Ⅱa/B),其合适的用药剂量、时机和途径有待深入探讨。
  总之,有关替罗非班在STEMI中应用的研究目前颇少,而目前国内GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂仅替罗非班一种,对其在急性冠脉综合征中临床应用的研究更显必要和迫切。
有帮助
期待更新

林文果 副主任医师

宜宾市第二人民医院 心血管内科

问医生 去挂号

更多文章

替罗非班在急性冠状... 的相关咨询
由于相关规范,IOS用户暂不可在小程序订阅