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医学科普

儿童与成人中生长激素作用的生物标志物

发表者:刘超 664人已读

Biomarkers of GH action in children and adults西安市儿童医院内分泌遗传代谢科刘超

*Schilbach K, Olsson DS, Boguszewski MCS, Bidlingmaier M, Johannsson G, Jørgensen JL.

*Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität München, Munich, Germany. Electronic address: katharina.schilbach@med.uni-muenchen.de.

 摘要

血清中生长激素(GH)和 IGF-1 水平诊断时作为生物标志物使用,并且用于生长激素相关疾病的管理,但还没有经过结构化验证。儿童的生长发育参数和成人身体成分的变化,以及代谢参数和患者相关的转归,均被用作临床和替代终点。新的治疗方案,如长效生长激素和生长激素拮抗剂,目前使用的生化生物标志物需要进行重新评估。本文将综述儿童、成人和肢端肥大症中与生长激素治疗相关的生物标志物、替代终点和临床终点。

1. 前言

1.1 生物标志物和替代终点指标

生物标志物(biomarker)这一术语是 “biological marker” 的缩略词。生长激素相关疾病的诊断和监测很大程度上是以反映生长激素分泌和作用的生物标志物为基础的。2001 年,生物标志物定义工作组(Biomarkers Definitions Working Group)关于生物标志物、临床终点指标和替代终点指标的定义如下:

  •  生物标志物“作为生理作用、病理作用或治疗干预产生的药理作用的标志物,可客观测定和评价”。进一步定义为“可在体内或其产物中测量,并影响或预测疾病或转归情况的任何物质、结构或过程”。

  • 临床终点是“反映患者感知、功能或生存情况的特征或变量”。

  • 替代终点是“可以替代临床终点的生物标志物。基于流行病学、治疗学、病理生理学或其他科学证据,替代终点应可预测获益、伤害、无获益或无伤害”。

1.2 生物标志物与替代终点的评估

评估生物标记物(尤其在药物研发领域)需要有严格的程序,这一点是显而易见且公认的。评估生物标志物的理想方法是有对照的临床试验,该试验(a)界定药物暴露与反应之间的标准化关系;(b)检验关于药物作用机制的假设;并(c)提供了对获益的量化估计。同样,生物标志物的属性应包括:

1) 临床相关性(生物标志物与疾病之间的密切因果/机制联系);

2) 对特定诊断和治疗效果的敏感性和特异性;

3) 可靠性(生物标志物检测/测定方法的质量);

4) 实用性(便利程度及最小侵入性);

5) 简易性(成本效益)。

建议生物标志物必须符合以下标准,才能成为替代终点:(a)与真正的临床转归密切相关;(b)必须获得治疗临床转归的净效果(net effect)。因此,理想的生物标志物属性包括:

1) 生物学合理性;

2) 有流行病学数据支持;

3) 与临床终点一样,替代标志物与药物暴露之间存在可预测的剂量-效应关系;

4) 还应可获知不良反应;

5) 应整合在药物研发过程中;

6) 替代标志物在不同药物间的作用一致。

在考虑这些属性的基础上,本文讨论了生长激素作用的生化、非生化生物标志物及替代终点在儿童期和成年期不同适应症中的相关性和适用性。

2. 儿童和成人的生长激素作用生物标志物

传统的生长激素作用生物标志物是血清 GH 和 IGF-1 浓度。事实上,两者都被用来诊断生长激素缺乏症(GHD)和肢端肥大症。然而,这些生物标志物都没有经过结构化的评估,对于治疗生长激素相关疾病的临床终点也没有正式、全面的定义。 IGF-1 作为 GH 治疗的生物标志物的适用性受到以下因素的制约:其循环水平主要反映的是肝脏(而不是局部)产生的 IGF-1,而且在生长激素治疗过程中,IGF-1 的变化与临床终点的相关性较弱。目前还不清楚 IGF-1 和 GH 可用于评估安全性问题的程度。此外,GH 和 IGF-1 检测方法普遍存在固有分析问题,进一步凸显了检测一致性的必要性。

2.1 儿童 GHD 诊断、治疗的生物标志物

2.1.1 诊断儿童 GHD 的生物标志物

种非生化和生化生物标志物被普遍用于诊断儿童 GHD。生长速度(HV)测定方法简单、无创、成本低,而且最重要的是,非生化生物标志物具有敏感度高的特点,但特异度低。

GH、IGF-1 和 IGFBP-3 是诊断儿童 GHD 最重要的生化生物标志物。由于 GH 呈脉冲式分泌,且存在大量影响随机 GH 浓度的潜在因素,需强制进行药物激发试验评估。在多种药物激发试验中,胰岛素耐受性试验(ITT)因其高准确度而被看作激发试验的金标准。生长激素释放激素(GHRH)联合精氨酸激发试验(ARG)常作为备选方案,用于 6 岁以上儿童。当激发试验结果受年龄大小影响时,可采用胰高血糖素激发试验(GST)。所有 GH 激发试验都具有相当大的个体变异和较差的重复性。与 24 小时生长激素分泌测定相比,激发试验是在非生理条件下进行的,根据判定标准,低自发生长激素分泌、生长发育迟缓、IGF-1 值下降的儿童可能表现为正常受刺激的 GH 反应。

因在青春期和过渡期,激素会发生变化,每种激发试验均需要有不同年龄段和不同性别的 GH 参考数据,并与青春期分期相匹配。除了生物变量外,GH 检测方法相关的问题也会影响其临床应用。

与 GH 相比,IGF-1 是一个更可行的生物标志物,因为其浓度非日周期性变化,且不受血样采集前一些因素的影响,如食物摄取、运动和压力。然而,IGF-1作为生物标志物用于诊断 GHD 的灵敏度低(但特异度高)。此外,一些研究对 IGF-1 的可用性提出了疑问,因血清 IGF-1 在营养不良、神经性厌食症、控制不良的1型糖尿病以及甲状腺功能减退等多种代谢疾病中水平较低。若有肾功能衰竭,血清总 IGF-1 是正常或升高的,但因肾清除率降低,IGF 结合蛋白(IGFBPs)水平升高,导致其 IGF-1 生物活性降低。

大部分影响 IGF-1 的因素也会影响 IGFBP-3,在 6 种 IGFBPs 中,IGFBP-3 最为丰富,且与儿童生长激素自发分泌呈正相关。儿童期 IGFBP-3 呈显著的年龄相关性变化,而成年期 IGFBP-3 中度下降,这可能是 IGFBP-3 更常用于诊断儿童GHD,而非成年 GHD 的原因。但儿童期 IGFBP-3 与临床特征的相关性仍不确定。

其他血清蛋白如酸不稳定亚基(ALS)、IGF-1I、IGFBP-2、Klotho 及尿 GH 也已成为儿童 GHD 的生物标志物,但与常用的生物标志物相比并无明显优势。

2.1.2 用于儿童 GH 治疗监测的生物标志物

基因重组生长激素在 1987 年获得监管部门批准用于儿童 GHD,1994 年批准用于成年 GHD。主要临床终点为达到正常的成年身高(AH)或接近正常的成年身高(NAH),而治疗期间 HV 是作为疗效的生物标志物与 IGF-1 一同监测,有时候也与 IGFBP-3 一同监测。GH 剂量是根据体表面积或体重调整的,研究结果显示治疗期间 GH 剂量与 HV、AH 正相关。GH 治疗第一年的生长反应可预测接下来数年的身高增长,并已证明与 AH 正相关。治疗过程中年龄别生长速度曲线可用于评估治疗反应,但剂量调节不依赖于 HV 数据。如果每年 HV 的减少至 2~2.5 cm 以下,或生长达到 AH 或 NAH,则视为停止 GH 治疗的标志。

在临床研究中,骨转换的血清标志物如骨碱性磷酸酶、骨钙素、1 型胶原的羧基末端前肽、尿嘧啶和脱氧吡啶啉等在 GH 治疗过程中均有增加,但在临床实践中并未常规检测。

血清 IGF-1 仍然是 GH 治疗中广泛使用的重要生物标志物,与 HV 相比,它可以用来评估 GH 治疗的短期效应。生长激素治疗后 IGF-1 的增加为剂量依赖性,个体剂量可根据 IGF-1 水平进行调整,其目标为 IGF-1 水平必须维持在同年龄、同性别和相同青春期分期的正常范围内。低游离 IGF-1 水平似乎预示着 GH 治疗效果欠佳,但与总 IGF-1 相比,并没有提供更多信息。

IGFBP-3 偶尔也被用作另一种依赖于 GH 的生物标志物。常规和长效 GH 治疗均会增加 IGFBP-3 水平,与 IGF-1 相比,其峰值出现更早。但目前不推荐IGFBP-3 作为儿童生长激素治疗的标准生物标志物。IGF-1/IGFBP-3 摩尔比也可用于 GH 治疗的监测,GH 治疗效果好的儿童其比值也更高。最近发表的关于 IGF-1/IGFBP-3 摩尔比的参考区间是基于一个非常大的群体,可能有助于进一步的研究探索。

作为儿童 GH 治疗疗效的生物标志物,IGF-1 有许多不足之处,所以有必要加入其他变量,如治疗开始时的年龄、GHD 的严重程度、出生体重、治疗开始时的体重、GH 剂量、父母身高中值和骨龄落后程度等。有些研究也说明 GH 受体外显子 3(GHRd3)的缺失会影响 GH 治疗反应,但并非所有研究结果都是这样。这种影响似乎取决于 GHD 的严重程度。用数学模型对多个 GH 治疗生物标记物进行整合是可行的,也许在将来是有用的。有研究显示 GHD 的病因可影响 GH 治疗中IGF-1 标准偏差评分(SDS)的变化。基线 IGF-1 SDS 较低的患者和获得性 GHD 患者在 GH 替代治疗中 IGF-1 的增加幅度更大。

其他的生物标志物,如 ALS、Klotho 和成纤维细胞生长因子 23 已经被证实在儿童中会随着 GH 治疗而改变,但没有在临床实践中使用。

2.2 成人 GHD 诊断、治疗的生物标志物

2.2.1 诊断成人 GHD 的生物标志物

ITT 也是成人 GHD 药物激发试验的金标准,但也可采用 ARG-GHRH 和 GST激发试验。对 ARG-GHRH 激发试验的 GH 峰值较少受年龄和性别的影响,但受肥胖因素影响大,且对于下丘脑病变患者不太合适,因可能会遇到“假”的正常反应。另一个有用的激发试验是 GST 激发试验,虽然肥胖可能会降低 GST 试验的 GH 峰值,但所有患者都使用同一个判定界值。此外,GH 释放肽(如 GHRP-2 和macimorelin)也是很有希望的,可作为替代 ITT 激发试验的次要考虑。

许多生长激素依赖肽,也被用于成人 GHD 的诊断,如总 IGF-1、游离具有生物活性的 IGF-1、IGFBP-3 和 ALS 等。最广泛使用的肽是 IGF-1,它也与游离 IGF-1、IGFBP-3 和 ALS 的水平相关。然而,IGFBP-3 和 ALS 都不能提供优于IGF-1 的诊断性能。有一个因素限制了血清 IGF-1 作为诊断 GHD 的独立诊断测试,那就是已确诊的 GHD 成年患者与同年龄健康受试者之间的 IGF-1 水平存在相当大的重叠,这种重叠随着年龄的增长而增加。尽管如此,有证据显示,明确患有垂体机能减退,且无营养不良或控制不佳的糖尿病等伴随疾病的情况下,若血清IGF-1 水平低则高度提示 GHD。在这些患者中,除 GH 外有 3 个及以上的垂体激素缺乏患者,且血清 IGF-1 小于 -2SD,有非常高的准确性(约 95%)预测有GHD。至于游离 IGF-1 水平,丹麦的一项研究报告说,与总 IGF-1 相比,它对 GHD 诊断的作用更小。

一般来说,GHD 有关的生化检测仅在之前检查中高度怀疑 GHD 的患者中进行。此外,临床只是中度怀疑或潜在疾病为非典型的垂体机能减退(如创伤性脑损伤)时,需谨慎进行两项激发试验。

2.2.2 用于成人 GH 治疗监测的生物标志物

成人 GHD 的表型包括瘦体重下降、向心性肥胖、肌肉力量减轻、体力活动受限、血脂异常、高血压、骨密度降低、生命质量下降和过早死亡风险等。GH 替代治疗可逆转以上改变。但尚无随机试验评估 GH 替代治疗对心血管疾病死亡率的影响。

血清 IGF-1 作为一种生物标志物,可用于疗效和安全性的评估。建议将血清 IGF-1 维持在同年龄参考水平的上限内。

成人 GH 剂量视个体而定,而非基于体重调整。这符合成人 GH 分泌随着年龄增长而下降,且在肥胖人群中较低的特点。一些研究表明,男性 GH 诱导 IGF-1 生成效果要强于女性。尤其在 GH 治疗过程中,口服雌激素治疗会减少肝脏 IGF-1的产生。一项研究结合血清 IGF-1 水平、身体组分和临床效果对 GH 剂量进行个性化调整,与基于重量的固定剂量方案相比,平均 GH 用药剂量更低,但身体组分方面的临床效果相似,副作用也更少。

由于健康成人与成人 GHD 的 IGF-1 浓度存在重叠,因此有研究对替代生物标志物进行了评估。然而,IGFBP-3 和 ALS 都没有被证明优于 IGF-1。身体组分的改变是成人 GH 治疗的临床终点。此外,骨矿物质密度也可视为 GH 治疗的临床终点,尤其是对于年轻成人而言。关于这一方面,众所周知 GH 治疗会增加细胞外液和组织水合(tissue hydration),通过结合生物阻抗分析和手臂肌肉来评估特定的组织水合性被证明是可行的,但并没有被广泛应用。

由于血清 IGF-1 的局限性,有研究评估将多个生物标志物整合为一种工具来预测成人患者 GH 替代治疗的效果。该效果评分包括对腰围、生活质量(QoL-AGHDA)和总胆固醇的影响。作者利用这一临床效果评分建立了两种预测模型,来预测 GH 治疗两年后的效果。

GH-2000 项目聚焦于检测运动员中 GH 的滥用情况,结果显示,GH 用药后 IGF-1 和 III 型前胶原蛋白会以一种高度稳定且与 GH 剂量相关的方式增加。然而,它并没有在临床实践中使用。血清蛋白组检测到的几个 GH 相关肽情况类似。

基于以上证据,建议 GH 替代疗法应以低剂量开始,滴定以达到最大获益且无副作用,同时将血清 IGF-1 维持在正常范围内。

3. 反映 GH 治疗安全性的生物标志物

儿童和青少年接受 GH 替代治疗可能发生以下不良反应:注射部位异常、短暂发热、水肿、青春期前男性乳房发育、关节痛、良性颅内高压、股骨头滑脱、脊柱侧弯加重和胰岛素抵抗。迄今为止,常规短效和长效 GH(LAGH)间的不良反应发生情况无显著差异。在成人患者中,最常见的副作用为水钠潴留导致的肿胀、关节疼痛、腕管综合症和血糖升高。

目前尚缺乏 GH 治疗的生化标志物的相关数据,但建议所有年龄组患者血清 IGF-1 水平应控制在同性别和同年龄的参考范围内,因多个流行病学研究结果表明,过高的 IGF-1 水平与肢端肥大症有关,也可能与过高的死亡率有关。但到目前为止,流行病学数据并没有显示 GH 治疗会增加患癌症的风险。鉴于 IGF-1 可作为潜在的安全性标志物,我们必须考虑到,不仅高水平 IGF-1 与较高死亡率有关,低水平 IGF-1 也与较高的死亡率有关。没有数据描述正常值范围内偏高或适度升高的 IGF-1 浓度与不良反应发生之间的关系,但可以预知的是,GH 治疗期间持续升高的 IGF-1 水平会出现与肢端肥大症相似的体征和症状。

因此,临床敏锐度和 IGF-1 测量结合糖代谢(HbA1c)和垂体前叶功能的监测,在成人 GH 替代疗法中仍然是安全性评估的关键性生物标志物。

4. 长效 GH 治疗过程中的生物标志物

LAGH 在 GH 替代治疗中是一个有趣的选择,在便利性和依从性方面具有潜在优势。但由于 LAGH 的药代动力学(PK)和药效学(PD)显著不同,给监测治疗的生物标志物的使用带来了新的挑战。与每日给药 GH 治疗不同,使用 LAGH 后的 IGF-1 水平并不处于稳态。此外,不同 LAGH 产品采用不同的机制来延长 GH的作用,因而有了不同的半衰期,使得 PK 和 PD 特性都有很大的不同。了解个体PD 参数对估计测定血清 IGF-1 的最佳时间很重要。因 LAGH 使用时间有限,其他传统生物标记物的数据也很有限。LAGH 治疗的不良反应也可能与每日给药的 GH不同,因此需要持续进行药物警戒。

5. 肢端肥大症的生物标志物

肢端肥大症是一种罕见的疾病,大多数情况下源于垂体前叶的良性体营养腺瘤。肢端肥大症是由于生长激素和 IGF-1 的过量分泌以及脑下垂体窝肿瘤延伸引起的,疾病控制不佳与过多的发病率和死亡率有关。手术切除腺瘤是一线治疗方式,可使约 60% 的患者疾病得到控制。当手术准备不充分或手术方案不可行时,生长抑素类似物治疗(SA)可作为二线治疗手段。

5.1 用于肢端肥大症诊断的生物标志物

用于诊断的生物标志物是 IGF-1 和 GH 的血清水平。生化诊断包括血清 IGF-1 水平高于同年龄的正常范围上限,以及在口服葡萄糖负荷试验中未能抑制血清 GH水平在 1μg/L 以下。需要与以下情况相鉴别:雌激素治疗导致的低 IGF-1 水平,营养不良,肝病,全身性疾病,以及由于压力、营养不良和控制不良的糖尿病导致的高 GH 水平。在生化诊断后,进行蝶鞍区的 MRI(如果不能进行 MRI 检查可选CT)检查,并对肢端肥大症特异性并发症进行评估。

5.2 肢端肥大症治疗及随访的生物标志物

临床终点:疾病控制欠佳可伴有许多症状和体征、严重并发症及过高的死亡率,而成功的治疗可缓解症状,并有可能提高生存率。但现有内分泌学会临床指南并没有将症状缓解,或并发症逆转,或提高生存率列为治疗目标。这可能反映了完全了解以上特征的困难性,也可能当前生化生物标志物可作为有效替代终点。最近,人们尝试开发基于综合结局指标(包括症状和伴随疾病的缓解)预测疾病控制情况的工具。

疾病控制的生化评估:IGF-1 和 GH 正常,且在口服葡萄糖负荷试验后 GH 能抑制至一定的最低点(GH 谷值),是可接受的治疗目标。但仍存在很多争议,如经常出现个别患者血清 GH 和 IGF-1 水平不一致。引起不一致的原因有很多,包括 GH 界值水平的分析差异和生化反应方面治疗性差异。同样具有争议的是,与随机 GH 测量相比,在 SA 治疗的患者中,基于 OGTT 的 GH 谷值是否提供有用的信息。用 GH 拮抗剂-培维索孟进行治疗主要监测血清 IGF-1,因为内源性 GH 分泌的反馈抑制减少而导致了 GH 水平增加而不是减少。目前尚不清楚在培维索孟治疗中血清培维索孟和 GH 测量是否有临床意义。

6. 总结

儿童 GH 治疗的临床终点是要达到一定的靶身高,成人 GHD 的临床终点是身体组分的变化。而目前肢端肥大症治疗使用的临床终点包括症状缓解和任何肿块反应的减轻。

GH 和 IGF-1 水平在血清中已作为诊断和治疗 GH 相关疾病(包括 GHD、肢端肥大症等)的有效生物标志物。此外,血清 IGF-1 也被用作治疗 GHD 和肢端肥大症的替代终点,并改善了肢端肥大症的诊断和治疗以及对儿童和成人 GH 替代治疗监测(表1)。IGF-1 作为生物标志物尚有以下缺陷:循环水平主要反映的是肝脏(而不是局部)产生的 IGF-1,且在 GH 治疗过程中,血清 IGF-1 的变化与临床终点的相关性较弱。因此,寻找与临床终点紧密联系的新的反映 GH 活性的生物标志物非常有用。这对于 LAGH 及肢端肥大症尤为重要,因前者应用过程中正常的GH 与 IGF-1 间 PK- PD 关系出现分离,而后者在治疗后出现了 GH 和 IGF-1 水平不一致的现象。

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要更进一步了解和定义反映 GH 活性的生物标志物,需要基础学科科学家、成人和儿科内分泌学家及监管机构之间的合作。这一努力也将为研究战略提供一个平台,以确定新的生物标志物。

本文为转载文章,如有侵权请联系作者删除。

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发表于:2019-04-11 10:29

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