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刘成海 三甲
刘成海 主任医师
上海中医药大学附属曙光医院西院 肝硬化科

抗肝纤维化治疗的适宜人群与用药时机

(一)肝纤维化治疗对象包括大多数慢性肝病患者,病因治疗与抗纤维化治疗同样重要。肝纤维化不是一种疾病,而是存在于许多慢性肝病的共同病理特征,因此大多数慢性肝炎肝硬化患者都有进行肝纤维化治疗的必要。肝纤维化是动态的复杂病理,涉及多个环节与因素,目前诸多肝纤维化治疗策略往往都包含了祛除病因、抗炎症与免疫调节、抑制肝星状细胞活化及其胶原代谢、刺激肝细胞再生等等多个方面,这实际上是一种广义的抗肝纤维化综合疗法,几乎适合于有慢性肝病,包括慢性病毒性乙型或丙型肝炎、慢性酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝与肝硬化等,当然具体应用时需根据病情而侧重点有所不同。不言而喻,其中的病因治疗,如抗肝炎病毒、杀灭血吸虫、戒酒等等有十分重要的意义,病因的去除可减轻肝脏持续损伤,从而促进纤维化肝组织的修复。近年来慢性丙型肝硬化用a干扰素/利巴韦林有效抗病毒后,49%患者出现肝组织逆转,有的甚至逆转2-3期。慢性乙肝应用拉米呋定治疗后,肝组织纤维化也有明显改善。上海中医药大学附属曙光医院西院肝硬化科刘成海

但是病因治疗不等于、也不能代替针对肝星状细胞活化与胶原代谢等的狭义抗肝纤维化治疗。这是因为肝纤维化的发生发展不仅与病因与损伤因素密切相关,而且也取决于机体免疫功能与遗传背景等因素。研究发现,尽管丙型肝炎病毒载量或基因类型与抗病毒反应密切,但与纤维化程度无关,即使有效清除病毒,仍然有相当部分纤维化存在。血吸虫病也存在相同情况,即使彻底杀虫治疗,肝纤维化不能完全消退,抗肝纤维化治疗仍属必要。动物实验证实去除损伤因素后,某些肝纤维化可持续存在,部分原因在于肝星状细胞凋亡受阻而持续活化,胶原生成不断增加;胶原交联老化,对基质金属蛋白酶不敏感,从而胶原降解减少。因此,应同时重视应用针对肝星状细胞活化与胶原代谢的抗肝纤维化治疗。

(二)抗肝纤维化的治疗时机宜早,炎症期治疗可获得较好效果。虽然目前对肝纤维化的诊断与疗效评估形成了一些共识性意见,但是对于抗肝纤维化治疗的介入时机与疗程等问题尚无统一明确规定,有待肝纤维化诊断学与长期随访观察等进一步开展。早期治疗是疾病防治的普遍原则,肝纤维化当不例外。观察发现肝硬化年轻患者的较年长患者、短期感染较长期感染患者更易发生肝纤维化逆转,提示抗肝纤维化宜早期开始,在S1-S2即可开展相关治疗。问题是如何早期发现肝纤维化?“金指标”- 肝活检开展较困难,且有一定局限性。血清学或影像学肝纤维化诊断已取得一定进展,宜结合病史,除动态观察血清纤维化指标外,也需重视纤维化相关的因素与B超检查,尤其是肝脏硬度检测(Fibroscan),如果出现AST与AKP上升,血小板减少,门静脉主杆与脾门静脉内径增大等,可考虑肝纤维化治疗。

炎症既是纤维化的前兆,两者又可同时存在,炎症的恢复有助于纤维化减轻,抗肝脏炎症是广义治疗肝纤维化的重要策略之一,有些药物同时兼有抗炎症与肝纤维化作用,如甘草甜素与乙酰半胱氨酸等。上海中医药大学肝病研究所曾经在进行扶正化瘀胶囊抗肝纤维化的二期临床试验中发现,药物对于肝纤维化接近S3,伴炎症活动明显的患者,抗肝纤维化作用显著。这除了说明药物本身有抗炎症作用,也提示伴有炎症活动的慢性肝病患者是抗肝纤维化的较好时机。

(三)无症状的慢性肝病患者也应考虑抗肝纤维化治疗,伴有危险因素者需优先考虑治疗。约有40%肝硬化患者处于无症状的“静止期”,肝功能正常,并可持续数10年,但是相当部分患者可短期内出现肝功能损害与并发症,严重威胁健康。对于这些患者是等待出现明显临床表现后再治疗,还是在此无症状阶段即积极改善其肝纤维化?王宝恩教授认为:“对一些无症状携带者,应尽可能的判断其肝内是否有炎症及纤维化,而给以有针对性的治疗,而不是消极等待临床发病才考虑治疗。”

对于诊断明确的进行性肝纤维化采取相关治疗,没有多少疑问。但是目前尚没有统一可靠的血清学或影像学肝纤维化诊断方法,即使肝活检病理学检测也存在样本误差;而且纤维化程度从1-4级差别较大,不同病因引起的纤维化也有各自的特点,相关指标的敏感性与特异性有待进一步提高。因此仅仅依靠目前这些诊断指标,做出抗肝纤维化治疗的决定有一定困难与不足。然而,近年来肝纤维化自然进展史与发生危险因素的研究也取得了较大进展,综合考虑危险因素与纤维化诊断指标等,可为我们选择用药人群提供了重要依据。

对于慢性丙肝的危险因素认识较为充分,患病年龄较大、合并乙肝感染或饮酒、男性、MBI(体重指数)增加与肝脂肪变性、HIV感染与使用免疫抑制剂等,都是纤维化发生的危险因素,近来发现吸食大麻也是危险因素之一。因此对符合以上情况的慢性丙肝应优先考虑抗肝纤维化。慢性乙肝肝纤维化的危险因素了解较少,炎症活动度、病毒复制与HBeAg阳性等与纤维化发生密切,饮酒与合并其他感染也可促进其纤维化。现已证实非酒精性脂肪肝是肝纤维化的重要原因之一,一项对26位患者9年的连续观察发现,27%发展为肝纤维化,19%发展为肝硬化。危险因素包括肥胖(BMI>28kg/m2)、年龄增大、血清肝功能ALT>2倍正常上限或AST/ALT>1、三酰甘油增加、胰岛素抵抗或糖尿病、高血压等。血吸虫病肝纤维化的危险因素包括反复血吸虫感染、感染时间延长与经常饮酒等。出现这些情况时,除了治疗原发病,需要积极治疗肝纤维化。

(本文内容曾发表于《中华肝脏病杂志》)

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刘成海
刘成海 主任医师
上海中医药大学附属曙光医院西院 肝硬化科
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