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刘成海 三甲
刘成海 主任医师
上海中医药大学附属曙光医院西院 肝硬化科

恩替卡韦联合健脾温肾中药治疗1例乙肝肝硬化腹水患者的3年随访观察

病史资料:

患者陈××,女,57岁。因“腹胀伴双下肢浮肿1月余”于2007年11月10日门诊就诊。患者2001年始出现胃部不适,腹部平片示无异常,未予处理。2年后患者间歇性胃部不适加重,服用“丽珠得乐”略有缓解,胃镜检查无特殊,乙肝病毒学检测示:“HBsAg(+),HBeAg(+),HBcAb(+)”。B超提示“肝硬化、脾肿大”。肝功能报告不详。诊断为“乙肝肝硬化”,予以“参芪肝康胶囊”、中草药治疗,未予抗病毒。至2007年11月,由于脾脏进行性增大,出现腹腔积液、乏力等,到本院门诊就诊。刻下患者面目色黄,如烟熏,眼眶发黑,腰酸乏力,尿黄,双下肢浮肿,寐差。患者否认饮酒史,否认其他重大疾病史。否认家族相关疾病史。查体:神清,精神萎弱,慢性肝病面容,面色黧黑,巩膜轻度黄染,腹部微膨隆,腹软,移动性浊音(+),无压痛反跳痛,肝脾肋下未及,无肝肾区叩击痛,双下肢凹陷性水肿(+),舌质淡红、苔薄、脉细。辅助检查:白蛋白(Alb) 34g/L,总胆红素(TBil)55.6 μmol/L,直接胆红素 (DBil) 17.4μmol/L,ALT 48 IU/L,AST 64 IU/L,HBV- DNA 4.98×106copies/ml,AFP 54.4ng/ml,B超:“肝硬化,脾大,胆囊结石,腹腔积液,侧腹水28mm”。Child-pugh  B级。上海中医药大学附属曙光医院西院肝硬化科刘成海

诊治过程:

根据病史、症状、体征及实验室检查,西医诊断为“乙肝肝硬化失代偿期”,中医诊断为“黄疸,阴黄,脾肾亏虚证”。予以健脾温肾中药,包括太子参、白术、陈皮、茯苓、黄芪、灵芝、巴戟天、炙附子、枸杞、仙灵脾等,并予恩替卡韦片0.5mg/d 抗病毒。每2周1次门诊随访,依据病情变化情况,中药随证加减:腹胀肢肿时加用大腹皮、车前子、玉米须等;湿热内盛加用半枝莲、金银花、白茅根等;夜寐欠佳时加用夜交藤、酸枣仁、龙骨、牡蛎等。或中药以“扶正化瘀胶囊”替代。螺内酯40mg,bid。6周后腹水消退,黄疸减轻;12周时腹水(B超证实)与下肢水肿消失,停用螺内酯;52周后面色红润、乏力消失、病情基本稳定,改用“扶正化瘀胶囊”加“恩替卡韦”,至今观察3年余,病情一直稳定。近期(2011年2月)复查结果如下:乙肝病毒标志物:“HBsAg(+),HBeAg(-),抗-HBe(+),抗HBc(+)”;B超示:“肝脏实质弥漫性病变,胆囊结石,胆囊壁粗糙,脾大,胰腺,双肾未见明显异常,腹腔未见积液”。目前仍以恩替卡韦联合扶正化瘀或健脾补肾中药治疗,3年治疗随访结果如表1。

表1 乙肝肝硬化失代偿期患者1例治疗3年的实验室检查结果

观察时间

(w)

HBV-DNA

copies/ml

TBil

(μmol/L)

DBil

(μmol/L)

Alb

(g/L)

ALT

(IU/ml)

AST

(IU/ml)

AFP

(ng/ml)

0

4.98×106

54.9

17.4

34

48

64

54.4

6

<103

35.6

9.5

34

56

58

52.2

12

<103

23.7

7.9

30

31

43

50.8

24

<103

32.9

7.8

31

30

38

45

52

<103

31.3

7.1

32

20

33

15.2

66

<103

27.4

6.2

34

16

29

25.6

78

<103

35.4

5.8

36

17

30

15.9

85

<103

38.5

5.5

37

22

32

15.4

108

<103

28.2

4.8

38

24

35

5.9

128

<103

21.3

5.2

37.7

23

31

9.4

150

<103

19.4

4.2

40.3

21

31

8.53

 

体会与讨论

本案中,我们以恩替卡韦抗病毒、联合中药健脾温肾,患者用药后6w即出现了HBV-DNA阴转,并持续维持阴性,12w时血清胆红素、ALT、AST等基本恢复正常,双下肢水肿及腹水消退,Alb至78周时恢复正常,3年后出现病毒血清学转换(HBeAg转阴、HBe抗体出现)。3年期间未出现肝功能反弹与腹水复发,肝功能由Child-Pugh B级恢复到A级。而且52周时AFP下降,108周恢复正常。实现了长期稳定的病毒学与生化学应答,阻止了病情的进一步发展,促进了患者的康复。

慢性乙型肝炎病毒持续体内复制是导致肝纤维化发展并逐渐出现肝硬化失代偿的主要原因,慢性乙型肝炎肝硬化失代偿的年发生率约3%,5年累计发生率约16%[1]。因此,抗病毒是乙肝肝硬化的病因治疗措施。肝硬化尤其是失代偿期肝硬化与慢乙肝病情不同,抗病毒时需要其特殊性:一是要注意安全性,干扰素可能导致失代偿期肝硬化患者病情迅速恶化甚至肝功能衰竭,故禁用于失代偿期肝硬化;二是注意耐药性,因为耐药的发生可引起乙肝病毒学与生化反弹,对于失代偿期肝硬化患者,可能引起肝细胞损伤或肝功能衰竭[2]。虽然2005年版《中国慢性乙肝防治指南》指出[3]:对于失代偿期肝硬化患者应及早抗病毒治疗,并建议选用拉米夫定。但是,拉米夫定易于发生YMDD变异,而恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物,基因耐药的屏障高[4],必须3 个或以上位点同时突变才可产生耐药,具有强效抗病毒及耐药率低的特点。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%~3.3% [5]。基于对耐药性的考虑,对该患者我们选择了恩替卡韦作为初始抗病毒药物,以期长期治疗。新版《2010年慢性乙性肝炎防治指南》中指出:失代偿期乙肝肝硬化患者需要长期管理,应该选用耐药发生率低的核苷酸类似物治疗[6],即更新了用药选择意见。

中医药调节免疫、抗肝损伤与抗肝纤维化有较好疗效,2010版慢性乙性肝炎防治指南指出[6]“中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛,对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果”。本例患者为中医“黄疸”,根据症状与舌脉,辩证为“阴黄,脾肾亏虚证”。肝肾同源,肾(水)为肝(木)母,乙肝等邪毒内蕴肝脏,久病及母,导致肾气亏虚;而肝(木)乘侮脾(土),导致脾气虚弱。脾肾亏虚,易致水湿内停,胆液外泄,发为水肿、黄疸等。故治以健脾温肾之法,选用太子参、白术、陈皮、茯苓、黄芪、灵芝、巴戟天、炙附子、枸杞、仙灵脾等。而扶正化瘀胶囊由虫草菌丝、松黄粉、绞股兰、丹参、桃仁等组成,亦有补肾益精、活血化瘀之功。在有效抑制乙肝病毒复制下,通过中药鼓舞阳气、健运脾土,促进患者腹水与水肿消退,黄疸减轻,面色由晦暗变得鲜明,促进了症状的好转和肝脏功能的恢复。

该病例提示,抗病毒与健脾温肾中药对于慢乙肝肝硬化失代偿期证属“阴黄”的患者有较好效果,值得进一步观察应用。

 

参考文献

[1].    EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J. Hepatol,2003, 38:533-540.

[2].    姚光弼. 临床肝脏病学,第2版,上海,上海科学技术出版社, 2010, 250

[3].    中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会联合制定.慢性乙型肝炎防治指南. 临床肝胆病杂志,2006,2(1):3.

[4].    Locarnini S. 慢性乙型肝炎抗病毒耐药及处理. 肝脏, 2007, 8: 9- 11.

[5].    Yokosuka O, Takaguchi K, Fujioka S, et al. Long-term use of entecavir in nucleoside-naive Japanese patients with chronic hepatitis B infection. J Hepatol, 2010,52(6):791-9.

[6].    中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版. 中华实验和临床感染病杂志(电子版),2011,5(2):90-96.

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刘成海
刘成海 主任医师
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