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转载 ACOG妇产科临床处理指南——多囊卵巢综合征

刘东光 主任医师 济宁市第一人民医院 妇科
2013-10-13 451人已读
刘东光 主任医师
济宁市第一人民医院
多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是一种以高雄激素、卵巢功能紊乱、以及多囊卵巢为特征的综合征。其病因尚不明确,因此主要是对症的经验性治疗。PCOS可以引起一系列代谢疾病,包括糖尿病和心血管疾病风险的增加,因此在长期治疗时需要考虑这些因素。本文指南目的旨在评价PCOS诊断、临床处理最有价值的证据。
 济宁市第一人民医院妇科刘东光
背景
 
发病率、定义及诊断标准
目前还没有普遍认可的PCOS的定义,近几年衍生出很多专家达成的诊断标准(见表1)。鹿特丹标准(Rotterdam criteria),取代了美国国立卫生院(National Institute of Health,NIH)的诊断标准(1),将超声检查的卵巢形态加入到诊断中(2)。诊断多囊卵巢的超声标准取决于专家的共识(见框1)(3)。这些诊断标准因为囊括了更轻的表型而受到评判,因为这样增加了PCOS的发病率,并且使临床决策复杂化。雄激素过多协会(Androgen Excess Society, AES)诊断标准将高雄激素作为诊断的必要因素,与其他症状联合可诊断PCOS(4)。高雄激素的判断可以基于临床体征(如多毛症或者痤疮)或者血清激素检测结果。所有的诊断标准均认为PCOS为排除性诊断(须首先除外如成年型先天性肾上腺皮质增生、高泌乳素血症以及分泌雄激素的肿瘤等)。所有诊断方案也要求多于一种症状或者体征(表1,框3)。例如,仅有多囊卵巢是并不特异,也常见于没有内分泌或者代谢紊乱的女性。在PCOS的女性中一直强调胰岛素抵抗的问题,尤其是对于那些有高雄激素血症的患者,但是在各种诊断标准中均没有将其纳入(5)。
 
1. 不同专家组织推荐的多囊卵巢综合征的诊断方案
症状和体征* 1990年美国国立卫生院标准 2003年鹿特丹共识   2006年雄激素过多协会
            (两项均具备方可诊断)  (三项满足两项可诊断)(高雄 其他两项的一项)
 

 

高雄激素
R
NR
R
月经稀发
或闭经
R
NR
NR
超声发现
多囊卵巢
 
NR
NR
缩写:R,诊断必须;NR,为诊断标准但是不是必须具备
* 所有推荐的诊断标准,除外引起这些症状和体征的其他可能病因,出现多种表现时可诊断
† Dunaif A, Given JR, Haseltine FP, Merriam GR, editors. Polycystic ovary syndrome. Boston(MA):Blackwell Scientific Publication;1992.
‡ Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risk related to polycystic ovary syndrome. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril 2004;81:19-25.
∮ Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar-Morreale HF, Futterweit W, et al. Position statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4237-45.
‖ 高雄激素可以为多毛症的表现或者血生化检测的高雄激素血症。
PCOS的发病率因诊断标准不同而有差异。在生育年龄的女性中大约7%有高雄激素性慢性无排卵(如,NIH标准)。在黑人以及白人女性中多毛症或者循环中雄激素水平增高的发病率没有明显的差异(6)。更广泛采用的鹿特丹标准与NIH相比,正常性激素水平无排卵女性的流行率增加了91%至55%不等(7)。而使用雄激素过多协会的诊断标准时,其流行率在两个值之间(4)。
 
1:多囊卵巢综合征患者的评估
体格检查
 血压
 体重指数BMI(体重(kg)除以身高(m)的平方)
 25-30为超重,大于30是肥胖
 腰围来决定体脂分布
 腰围大于35英寸为异常
 出现高雄激素血症和胰岛素抵抗的红斑
 痤疮、多毛症、雄激素性秃头、黑棘皮症
实验室检查
 生化证实高雄激素血症
 总睾酮和性激素结合球蛋白或者有生物活性的游离睾酮
 排出其他原因的高雄激素血症
甲状腺刺激的激素水平增高(甲状腺功能紊乱)
 泌乳素(高泌乳素血症)
17-OH孕酮(21-羟化酶缺乏引起的非经典的先天性肾上腺增生)
             随机游离水平低于4ng/ml 或者晨起空腹水平低于2ng/ml
可考虑筛查库欣综合征(Cushing综合征)以及其他罕见病,如肢端肥大
评价代谢异常
2小时口服糖耐量试验(空腹血糖低于110mg/dl为正常,110-125mg/dl为空腹血糖受损,高于126mg/dl为2型糖尿病),随后给予75g葡萄糖口服,2小时后测葡萄糖水平(低于140mg/dl为正常糖耐量,140-199mg/dl为糖耐量受损,高于200mg/dl为2型糖尿病)
 空腹血脂及脂蛋白水平(总胆固醇、高密度脂蛋白低于50mg/dl为异常、甘油三酯高于150mg/dl为异常、[低密度脂蛋白通常用Friedewald方程计算])
超声检查
l 多囊卵巢的诊断:在一侧或者两侧卵巢中,直径为2-9mm的未成熟卵泡大于或者等于12个,或者卵巢的体积增大(超过10cm3)。如果卵泡的体积大于10mm,需要在早卵泡期重新测一次以计算卵巢体积和面积。一侧卵巢呈多囊样改变即可诊断。
l 鉴别异常的子宫内膜
可考虑的其他检验
l 检测促性腺激素以确定闭经的原因
l 对年轻、有胰岛素抵抗和高雄激素血症的红斑的或者接受诱导排卵的女性检测空腹胰岛素水平
l 对迟发的多囊卵巢综合征症状或者库欣综合征红斑的女性进行24小时尿游离皮质醇分泌试验或者低剂量地塞米松抑制试验
 
病因
PCOS相关的致病基因尚不明确,目前还没有推荐的基因学筛查方法。也没有证实某些特异的环境因素可以引起PCOS。胰岛素抵抗可能是该病的重要病因(5)。伴有肥胖时可能会加重PCOS病情。但肥胖不是PCOS的诊断标准,大约20%的PCOS患者不伴有肥胖。美国的肥胖患者比其他国家要多,所以PCOS的表型可能不同。代偿性的高胰岛素血症可能会引起性激素结合球蛋白(SHBG)水平的降低,从而使得循环中具有生物活性的雄激素水平升高,从而起了刺激肾上腺和卵巢的雄激素产物增加的作用。胰岛素对下丘脑也有直接作用,如异常的饮食刺激和促性腺激素分泌。
 
临床表现
PCOS通常表现为月经紊乱(从闭经到月经过多都可以出现)和不孕。因此,对这部分女性要关注其诱导排卵的风险,因为她们有卵巢过度刺激和多胎妊娠的风险增加。另外,PCOS女性发生妊娠合并症的风险增加,包括妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病等(8)。在不孕治疗时出现的医源性多胎进一步加重了妊娠合并症的风险。
皮肤表现,尤其是外周雄激素增多引起的症状如多毛症和痤疮,以及更少见的雄激素性秃头,在多囊卵巢综合征患者中很常见(9)。PCOS患者发生胰岛素抵抗以及相关疾病的风险增加,如代谢综合征(见框 2)(10),非酒精性脂肪肝(11),以及肥胖相关的疾病如睡眠呼吸暂停等(12)。近些年来,对PCOS相关的情绪障碍和抑郁的认知逐渐增加。
 
         PCOS的鉴别诊断
其鉴别诊断包括雄激素增加的其他原因(见框 3)。病史和体格检查中用于鉴别诊断可能病因的要点如框1所示。询问病史时需要着重于雄激素过多的各种体征的开始时间以及时程、月经情况以及用药情况,包括外源性雄激素的使用情况。有糖尿病和心血管疾病的家族史(尤其是一级亲属患有早发的心血管疾病[男性早于55岁,女性早于65岁])也很重要。
体格检查应该包括评价秃顶情况、痤疮、阴蒂增大以及体毛分布,也包括盆腔检查来判断是否有卵巢增大。要注意有无痤疮以及严重程度。要记录胰岛素抵抗的征象如高血压、肥胖、向心性脂肪分布以及黑棘皮症等表现。黑棘皮症为皮肤出现天鹅绒样、苔样疣状的色素过度沉着,主要出现于颈背部、腋下、乳房下方、甚至分布于外阴。黑棘皮症更倾向于是胰岛素抵抗或者药物反应的体征,而其本身并不是独立的疾病。其他的与黑棘皮症相关的罕见的疾病也应当考虑到,如胰岛素瘤和恶性疾病,尤其是胃部的腺癌。阴蒂增大很少见于多囊卵巢综合征患者,一旦出现需要查明其他的原因。
库欣综合征极为罕见(发病率约1/1,000,000),而且其筛查试验的敏感性或特异性不是100%(15),所以,并不推荐对高雄激素性慢性无排卵的所有女性常规进行库欣综合征的筛查。而对于那些有库欣综合征的伴发症状的女性应当进行筛查,包括满月脸、水牛背、腹纹、向心性脂肪分布、或者高血压(见框1)。近端肌肉病变和易挫伤,也可以协助鉴别出库欣综合征患者,其并不是PCOS的典型表现。
卵巢和肾上腺的雄激素分泌性肿瘤总是伴有循环血中雄激素水平的升高。但是,没有确定的绝对值可以确定诊断肿瘤,因为并没有可以排除肿瘤的最低雄激素水平。曾经认为睾酮水平高于2ng/mL和硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)水平高于700mg/dL分别为可疑卵巢和肾上腺肿瘤的临界值,但是这些截断水平的敏感性和特异性很差(16)。
目前还没有检测循环中雄激素的最佳方法来描记不明原因的雄激素过多。目前AES推荐的是通过平衡透析法直接检测游离睾酮浓度,或者通过精确测定总睾酮浓度(如通过使用色层分析柱的放射免疫检测,或者质谱测定)和SHBG(如使用竞争结合或者高效免疫为基础的试验测定)计算游离睾酮浓度。每位临床医生都应该了解自己单位实验室的检测分析方法和参考值范围,因为美国境内尚没有统一的睾酮检测方法,而且,在女性中的敏感性和可信性通常都比较差(17)。检测DHEAS水平在女性迅速发生男性化时很有用(作为肾上腺来源疾病的标志物),但是用于评价常见的多毛症时,其作用有限。
 
2 :代谢综合征
诊断女性的代谢综合征最常使用的标准是更新的成人治疗小组III诊断标准,包括升高的血压(≥130/85mmHg)、腹围增加(≥35英寸)、空腹血糖水平升高(≥100mg/mL)、降低的高密度脂蛋白胆固醇水平(≤50mg/dL)、以及升高的甘油三酯水平(≥150mg/dL)。
Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA, et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute scientific statement: executive summary. Circulation 2005;112;e285-e290.
 
 
3:多囊卵巢综合征的鉴别诊断需要考虑的因素
分泌雄激素性肿瘤
外源性雄激素
库欣综合征
非经典的先天性肾上腺皮质增生
肢端肥大症
胰岛素作用的基因缺陷
原发性下丘脑性闭经
原发性卵巢功能衰竭
甲状腺疾病
泌乳素疾病
 
肾上腺和卵巢都会增加女性循环中雄激素水平。肾上腺倾向于分泌弱的雄激素,如脱氢表雄酮(DHEA)或者硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)(共计90%的肾上腺来源)。这些激素,除雄烯二酮外,均可以作为更强效的雄激素的前体激素,如睾酮或者脱氢表雄酮。卵巢是睾酮的主要来源,据估计约有75%的循环中的睾酮来源于卵巢(主要来自干燥、脂肪以及皮肤等部位的激素前体的外周转化,也通过直接分泌)。雄烯二酮,主要是卵巢来源,是唯一的一种绝经前女性循环中水平高于男性的雄激素,但是,其雄激素效能仅相当于睾酮的10%。脱氢表雄酮是最强效的雄激素,尽管其循环水平很低,并主要是睾酮经细胞内的5-α-还原酶作用而来。
泌乳素轻度增高在PCOS中很常见(18)。泌乳素水平可以鉴别泌乳素瘤,因为其分泌大量的泌乳素并可以刺激卵巢产生雄激素,但是却极少引起高雄激素性慢性无排卵。考虑到月经紊乱的女性其甲状腺疾病的复杂临床表现和频率,检测血清中甲状腺雌激素(FSH)的水平也很有用。
 
临床中的注意事项和推荐规范
 
哪些人需要进行非经典的先天性肾上腺皮质增生的筛查以及怎样筛查?
非经典的肾上腺皮质增生,经常也成为迟发型先天性肾上腺皮质增生,可见于无排卵合并多毛症的成年女性中,主要是由于产生类固醇的酶即21-羟化酶(CYP21)的基因缺陷。在欧洲和美国,先天性肾上腺皮质增生在德系犹太人中的发病率最高,其次是西班牙裔、南斯拉夫裔、阿拉斯加的美国因纽特土著人、以及意大利裔(19)。患非经典的先天性肾上腺皮质增生的高危组女性以及可疑诊断为PCOS者应该筛查17-羟孕酮的水平。
为筛查CYP21突变引起的非经典的先天性肾上腺皮质增生,需要检测清晨的空腹17-羟孕酮水平。其值低于2ng/mL为正常。如果为卵泡期的清晨血样,一些调查者将其截断值定的比较高,达4ng/mL(20)。黄体期的血液样本,其特异性降低。17-羟孕酮水平增高时需要进行促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激试验。
 
在肥胖的PCOS女性中,减轻体重会改善卵巢功能吗?
肥胖主要引起PCOS患者的生育和代谢异常。多项研究显示体重减轻可以降低循环中的雄激素水平改善PCOS患者内分泌综合征的主要因素,从而使月经恢复。体重的减轻与妊娠率的提高、多毛症的减轻以及血糖和血脂水平的改善有关(21-24)。在PCOS中应用降低体重的药物治疗的研究中,如肠道脂肪吸收抑制剂奥利司他,或者降低食欲的药物西布曲明,也发现了卵巢功能有相似的改善(25,26)。病态肥胖并患有PCOS的女性接受胃旁路手术后,其生育和代谢异常几乎恢复正常(27)。而报道的上述变化,体重只降低了初始值的5%(28)。而体重减轻后游离睾酮水平的降低可能主要是由SHBG的增高引起(28)。正常体重PCOS女性,其体重减轻的作用尚不明确。
 
PCOS是否会增加2型糖尿病的风险,以及哪些人群需要筛查?
诊断为PCOS的女性需要通过检测空腹血糖以及随后口服75g葡萄糖并进行2小时血糖水平的检测,来筛查是否患有2型糖尿病和糖耐量受损(29)(见框 1)。对该类患者回顾性研究发现,与对照组人群相比,PCOS女性的糖尿病风险增加2-5倍(30,31)。在一项前瞻性队列研究中,11.9%的30岁以上的PCOS女性被内科医生诊断为2型糖尿病,而对照组只有1.4%(32)。其他的队列研究表明,即使应用最不严格的世界健康组织(WHO)诊断标准(2小时血糖水平≥140mg/mL),仍有高达40%PCOS女性被证实有糖耐量受损(33,34),尽管在较瘦的欧洲人中发病率略低(35)。在这些PCOS的队列研究中,未诊断的糖尿病患者占3-10%。在PCOS女性中期糖耐量受损的高危因素,包括年龄、体重指数(BMI)增高、高腰臀比以及糖尿病家族史等,与其他人群一致。
目前还没有推荐的检测胰岛素抵抗的筛查试验。然而,对代谢综合征的认知越来越多,代谢综合征是一种胰岛素抵抗伴有糖尿病和心血管疾病风险增加的临床表型(见框 2)。在多囊卵巢综合征女性中代谢综合征很常见,在一项大型的多中心研究中,其中33%的女性受其影响(10)。
空腹血糖水平对糖耐量受损风险的预测能力有限,因此,一些组织推荐增加一项口服糖耐量试验(OGTT)来进行代谢综合征的筛查。该发现呈现出新的临床意义,是继糖尿病预防计划和其他糖尿病预防试验的推荐的生活方式的干预以及降糖药物如二甲双胍等显著降低了糖耐量受损的女性发展为糖尿病的风险后的又一发现(36)。
对PCOS女性常规进行胰岛素水平的间的作用有限。没有研究证实胰岛素水平的评估可以协助鉴别出治疗有效的女性。
 
 
 PCOS对心血管疾病是否有长期作用,哪些人群需要接受筛查?
 
患有PCOS女性应当进行心血管疾病风险的筛查,包括计算体重指数BMI、检测空腹血脂和脂蛋白水平以及代谢综合征的危险因素(见框2 和框3)。该类女性应当定期再次评估心血管疾病风险,因为每年大约有20%的转化为糖耐量受损(37),尽管低密度脂蛋白(LDL)水平随着时间改变仍趋于稳定(38)。定期运动和控制体重已经证实可以降低心血管疾病的发病率和致死率。这些改变应该优于用药。
血脂异常是常见的代谢异常。根据美国国家胆固醇教育计划的指南,近70%的PCOS女性处于临界或者高血脂水平(39)。低密度脂蛋白水平不成比例的增加(38,39)。
PCOS女性被高度怀疑其心血管疾病的风险增加且发病较早,但是证据不足。没有前瞻性的研究表明PCOS女性发生心血管事件的风险增加。但是,许多队列研究,包括护士健康研究,表明绝经人群中既往月经稀发(40)或者伴有PCOS的其他症状(41,42),与心血管疾病或者事件,呈现剂量-反应风险增加。对绝经前的女性的研究发现,其亚临床动脉粥样硬化的发病率较对照组增加(从不足10%的PCOS女性有颈动脉内中膜厚度增加到40%的出现冠状动脉钙化不等)(43-45)。
 
对无生育要求的PCOS女性,月经紊乱的最佳治疗方案是什么?
 
联合激素避孕药
治疗PCOS的月经问题有很多的可选方案。联合低剂量的激素避孕药是最常用的长期治疗方案,是推荐的治疗月经紊乱的主要药物。尽管有很少的设计缜密的针对PCOS女性的研究,一般而言,联合激素避孕药通过多种机制发挥有益的作用,包括抑制垂体的黄体生成素的分泌,抑制卵巢的雄激素分泌,并增加循环中SHBG水平。个体用药时可能有不同的剂量和药物联合,因此会有不同的风险-获益比值。例如,不同的孕激素被证明对循环中SHBG水平有不同的作用(46),但是这是否会有临床获益目前还不明确。目前没有足够的证据证明哪种药物治疗最为有效。
孕激素
没有进行长期使用醋酸甲氢孕酮或间歇性口服醋酸甲氢孕酮治疗多毛症的研究。PCOS女性使用周期性口服孕激素治疗或者使用预防子宫内膜癌最有效的含孕激素的宫内装置的方案还不清楚。单用孕激素的避孕药或者含孕激素的宫内装置是保护子宫内膜的可选方法,但是大约有50-89%的使用者会出现异常的出血(47)。
胰岛素增敏剂
最初用于治疗2型糖尿病的的药物也用于治疗PCOS。多数研究开始着重于研究通过降低循环中胰岛素水平来改善外周的胰岛素敏感性的药物。这类药物包括双胍类药物(如二甲双胍)和噻唑烷二酮类药物(如比格列酮和罗格列酮)(48,49)。这些药物极少引起低血糖。这些药物通常被称为胰岛素增敏剂,但是其药物的作用和风险-获益比不同。它们有种类的差异,例如,双胍类可以降低体重而噻唑烷二酮类会增加体重。即使是同一类药物,不同药物的风险-获益比也有显著的不同(50)。使用噻唑烷二酮类治疗PCOS时这些作用会使获益减弱。尽管如此,使用这些药物改善胰岛素的敏感性与循环中的雄激素水平的降低,排卵率的增加和糖耐量的改善有关。(51,52)。
因为治疗后排卵率很可能会改善,所以避孕的选择很重要。改善胰岛素敏感性的作用与降低血清的雄激素水平的作用很难完全区分,因为任何胰岛素敏感性的改善均会增加循环的SHBG水平,进而降低生物活性的雄激素水平。
上述的降糖的药物目前都没有被美国食物药物管理局(FDA)批准用于治疗PCOS相关性月经异常,尽管二甲双胍的风险-获益比最安全。目前,还没有一项随机对照研究对这些药物治疗成年、儿童或者青少年PCOS的时间超过1年。这些药物预防PCOS的子宫内膜增生或者子宫内膜肿瘤的作用很不清楚。
 
对无生育要求的PCOS,降低心血管疾病和糖尿病的最佳医疗措施是什么?
生活方式的调整是降低心血管疾病和糖尿病风险的最好的方法。胰岛素增敏剂和他汀类药物也可以考虑。
生活方式的调整
一致认为增加锻炼和饮食调整可以降低糖尿病风险,其作用与药物一致,甚至优于药物(36)。减轻体重可以改善多囊卵巢综合征相关的代谢异常。在减轻体重方面,热量的控制,而不是饮食的组成,是关键因素(53),针对PCOS的小型研究表明特别的低热量饮食最具有优势(54)。因此,对于PCOS女性而言,饮食调整最好的是限制热量摄入。
胰岛素增敏剂
糖尿病预防计划声明二甲双胍可以延缓高危人群(如糖耐量受损的人群)进展为糖尿病(36),许多降糖药在高危人群中使用可以重复出相似的结果。使用二甲双胍治疗的PCOS女性,随时间进展其糖耐量会改善或者维持稳定不加重(55)。二甲双胍也会降低体重,但是研究结果并不一致(52)。二甲双胍通常联合生活方式的调整来治疗PCOS。最近的研究表明调整生活方式联合二甲双胍比单独调整生活方式几乎没有更多的好处(56,57)。
二甲双胍有较低的乳酸酸中毒风险,主要见于糖尿病控制不好或者肾功能损伤的女性。胃肠道症状(腹泻、恶心、呕吐、腹胀、腹部不适以及厌食)是主要的不良反应,降低起始剂量并逐渐加量或者服用缓释片可能会改善。常用剂量为1,500-2,000mg/天,分次给药。
目前,没有足够的证据推荐胰岛素增敏剂用于预防PCOS发生糖尿病。但是,糖尿病预防试验的结果认为,当出现糖耐量受损或者代谢综合征时,支持更积极的处理来预防糖尿病。
他汀类
关于PCOS的心血管疾病和内分泌获益的文献,另一个领域的证据日渐增多,就是使用他汀类药物方面的(58)。但是,其对于预防年轻PCOS女性的心血管疾病的长期效果,尤其是青少年女性,其作用尚不清楚。
联合激素避孕药和孕激素
没有证据表明联合激素避孕药和孕激素有增加PCOS的糖尿病和心血管疾病风险的副作用,因此,这些药物可以使用。在一般人群中,激素避孕药的使用不会增加2型糖尿病的发病风险(59)。激素避孕药的使用没有增加糖尿病风险,尽管经常会有胰岛素的敏感性改变的副作用,该作用有剂量依赖性(60,61)。因此,推荐使用低剂量的激素避孕药。口服避孕药也会与循环中甘油三酯和高密度脂蛋白(HDL)水平的显著升高有关系,尽管这些似乎不会随着时间变化而进展(62)。没有证据表明服用口服避孕药后其心血管事件的发病率高于一般人群,尽管不良事件的高危因素必须考虑,如高血压、肥胖、血栓史和吸烟等。单用孕激素对代谢性疾病高危因素的作用不同,并不是很清楚。
 
 对有生育要求的PCOS女性,哪个诱导排卵的方法有效?
对PCOS女性而言,目前还没有基于证据的模式来指导诱导排卵的方案的初始的和随后的选择。最近的美国生殖协会和欧洲人类生殖和胚胎协和联合会议(ASRM/ESHRE)推荐在开始任何干预之前,孕前咨询应当强调生活方式的重要性,尤其是超重女性的减轻体重和运动、戒烟和减少饮酒。
推荐的诱导排卵的一线治疗方案仍是抗雌激素药克罗米芬。如果应用克罗米芬不能妊娠,推荐的二线方案是外源性使用促性腺激素或者腹腔镜卵巢手术(63)。
所有诱导排卵的药物都可增加多胎妊娠以及相关的产科和新生儿风险有关,如早产和高血压疾病。使用克罗米芬的双胎妊娠的风险增加10%,而使用外源的促性腺激素其风险更高(63)。对PCOS女性进行诱导排卵,相应的发病率会更高(63)。
克罗米芬
传统上,克罗米芬是无排卵女性的一线治疗药物,包括PCOS,多项多中心的随机对照研究支持克罗米芬为一线治疗方案。六个月的活产率20-40%不等,取决于纳入的人群(64-66)。约50%的使用克罗米芬的女性人群起始剂量为50mg/天,另外的20%每天服用100mg/天(67)。尽管每月妊娠率是恒定的,显示了长期应用可能会持续有效,但是,绝大多数妊娠发生在前六个治疗周期(65)。
也有克罗米芬的替代方案,包括延长口服的时间(68),使用口服避孕药预处理(69),和加用地塞米松。对克罗米芬抵抗的PCOS,加用地塞米松作为克罗米芬的辅助治疗可以促进排卵和妊娠率(70)。
促性腺激素
对克罗米芬治疗失败的PCOS,促性腺激素常用于诱导排卵。低剂量的促性腺激素治疗有较高的排卵率和单卵泡发育率,并显著降低了卵巢过度刺激综合征的发生风险(71)。对应用促性腺激素时,建议推荐低剂量方案(63)。
卵巢打孔术
腹腔镜下激光或者透热疗法的卵巢打孔术作为治疗无排卵或者PCOS的低生育力的女性的主要治疗措施,其价值尚不肯定(72),所以,这主要作为二线治疗。无论使用激光打孔还是透热疗法打孔,都没有明显的优势,打孔术与促性腺激素作为二线治疗相比,并没有足够的证据证明二者在排卵率或者妊娠率上有差异(72)。打孔术后怀孕的女性的多胎妊娠率较低。在某些病例中,卵巢打孔术的不孕获益可能是暂时的,打孔术后辅助以克罗米芬或者促性腺激素治疗可能很有必要(73)。腹腔镜下卵巢打孔术对卵巢功能的长期作用并不清楚。卵巢打孔术似乎并不能改善PCOS患者的代谢异常(74)。
芳香化酶抑制剂
一些小型的研究将芳香化酶抑制剂如来曲唑和阿那曲唑作为诱导排卵的一线和二线治疗,结果与克罗米芬的结果相似(75)。可能的好处包括可以口服、半衰期比克罗米芬短、潜在的高种植率和低多胎妊娠率,后者归功于其单卵泡发育排卵高。需要进一步对这些药物进行研究来证实这些结论,而且,需要更完全的监测胎儿效应。这些药物并没有被FDA批准用于诱导排卵。
 
胰岛素增敏剂
二甲双胍
随机试验并不支持单独使用二甲双胍作为不育的一线治疗药物。克罗米芬比二甲双胍获得的活产率高了近三倍。荟萃分析表明联合使用克罗米芬和二甲双胍可以增加妊娠率,尤其是肥胖PCOS女性中与单独使用克罗米芬相比(比值比OR,2.67;95%可信区间CI,1.45-4.94;需治疗数,4.6)(76)。二甲双胍没有已知的人类胚胎致畸风险或者胚胎致死作用,在妊娠时是安全的(在妊娠时药物分类为B类)。没有足够的证据证明早孕期使用二甲双胍可以预防流产,随机研究表明发现妊娠试验阳性后停止使用二甲双胍或克罗米芬,其流产率相似。
 
 各种治疗PCOS多毛症的药物,其有效性如何?
尽管医疗措施可以改善多毛症,但是并没有达到女性要求的显著效果,治疗通常只限于缓解,而不能治愈。激光治疗使用的越来越多。总之,联合治疗似乎比单独的药物治疗效果更好。除了盐酸依洛尼塞面霜,治疗多毛症的临床试验均为小型的、单中心的研究,没有充分评估临床以及患者对治疗的反应。因此,对PCOS多毛症,尚无明确的一线治疗方案。
联合激素避孕药
没有任何一种激素避孕药被FDA批准用于治疗多毛症。许多观察性或者非随机对照研究表明PCOS女性腹用口服避孕药可以改善多毛症状,但是,缺乏有力的证据证实其改善多毛症的作用(77)。几乎没有研究对不同类型的联合激素避孕药的作用进行比较,没有哪一种片剂被证明优于其他药物。许多研究发现口服避孕药与其他治疗方法联合时有额外的好处,最常用的是螺内酯。如果使用的联合激素避孕药含有屈螺酮,一种有抗盐皮质激素作用的孕激素,如果加用螺内酯作为辅助治疗时有必要降低屈螺酮的剂量,并需要确定患者的血钾水平。
抗雄激素的药物
没有开发出任何一种抗雄激素的药物来治疗女性的高雄激素血症,也没有FDA批准的用于抗雄激素的药物。通常对PCOS女性给予经验性治疗。最近的荟萃分析从348项合格的研究中仅纳入了12项(78),发现这些药物仅轻度有效。这些药物主要拮抗睾酮和其他雄激素与雄激素受体的结合。雄激素拮抗剂可以改善其他的代谢指标,如身体成分和循环血脂水平(79)。所有治疗措施似乎都有效,尽管治疗PCOS的最佳措施并不清楚。作为一类药物,抗雄激素的药物有致畸的风险,会使孕期用药女性的男性胎儿的外生殖器发生女性化(ambiguous genitalis)。因此,这类药物通常与口服避孕药联用。
螺内酯
螺内酯,一种利尿剂和醛固酮拮抗剂,也可以与雄激素受体结合发挥拮抗作用。它还有其他作用机制,包括一直卵巢和肾上腺的甾体激素生成,竞争毛囊的雄激素受体,直接一直5-α还原酶的活性。常用的剂量是25-100mg,一日两次,分次用药以避免副作用,如体位性等。要取得良好的临床效果需要用药6个月以上。大约20%的女性使用螺内酯后月经次数会增加(80)。因为螺内酯可以导致或者加重高钾血症,对肾功能不全的女性应当慎用螺内酯。极少数情况下,会导致男性胎儿的外生殖器女性化。
氟他胺
氟他胺,一种雄激素受体拮抗剂,是又一种非固醇类抗雄激素药,小型的研究表明其治疗多毛症有效。最常见的副作用是皮肤干燥,但是在少数病例中与肝炎有关。最常用的剂量是125-250mg/天。该药有明显的致畸作用,使用时要避孕。氟他胺也需要与生活方式的调整和二甲双胍联合治疗PCOS,可能会有更好的效果(79)。
非那雄胺
非那雄胺可以抑制5-α还原酶的两种类型(1型主要存在于皮肤,2型主要存在于前列腺和生殖组织)。有两种剂型,5mg的片剂用于治疗前列腺癌,1mg的片剂用于治疗男性秃头。非那雄胺的耐受性由于其他抗雄激素药,而且肝脏毒性和肾脏毒性最小;但是,其对男性胎儿的致畸作用很显著,使用时必须充分避孕。
胰岛素增敏剂
几乎没有数据支持二甲双胍用于治疗多毛症(77)。在一项为期44周的对胰岛素增敏剂的研究中,只有最高剂量的曲格列酮(一种已经退市的噻唑烷二酮类药物)可以改善PCOS女性的多毛症,尽管作用很弱(51)。需要进行更准确的、时程更长的研究来鉴别不同胰岛素增敏剂的区别以及长期作用。目前,仅有很少或者没有明确的使用胰岛素增敏剂的益处(81)。
二氟甲基鸟氨酸
一种鸟氨酸脱羧酶的抑制剂,美国FDA批准了局部使用的二氟甲基鸟氨酸用于治疗女性面部多毛症。经过六个月的治疗,大约60%的女性的多毛症得到了改善,三分之一获得临床治疗的成功。成功率似乎与女性的年龄和使用过的脱毛方法无关,尽管白种人的成功率似乎要高于其他人中(分别为37% 和22%),尽管黑人治疗无效。该膏剂每天涂于患处两次。副作用主要是局部的刺痒感、烧灼感、红斑,以及少见的皮疹(82)。
 
 
控制多毛症的辅助美容方法是否有效?
 
机械性的脱毛(剃除、拔除、上蜡除毛、脱毛剂、电解以及激光治疗)通常是女性首选的治疗方法。没有证据表明剃除毛发会增加毛孔的密度或者毛干的粗细。如果可以耐受拔出,似乎效果不错,但是需要预防毛囊炎、色素沉着以及瘢痕形成。
激光治疗作为去除多余毛发的主要机械性方法比电解的正式研究要多,被认为是治疗多囊卵巢综合征的多毛症的有效方法(83)。治疗可以去除毛发,因为毛囊的黑色素吸收了激光中特定波长的光,选择性的热灼伤毛发而不会损伤周围组织。黑毛发而白皮肤的女性效果最好,在毛发生长的初期效果最好。因为在毛发生长周期中不同节段其毛囊的倾斜度不同,长期的重复治疗很有效(84)。如果雄激素水平高,通常推荐同时采用药物降低雄激素水平,否则毛发的末端会长出新的毫毛而影响治疗效果。在激光治疗时加用二氟甲基鸟氨酸的效果优于单用激光治疗(85)。
 
总结和结论
以下的推荐和结论基于一致的、高水平的研究证据(A级水平的证据):
� 加强锻炼联合饮食控制都可以降低糖尿病的风险,与药物的作用一致,甚至效果更好。
� 使用胰岛素增敏剂改善胰岛素敏感性与降低循环中的雄激素水平、促进排卵率和改善糖耐量有关。
� 推荐的诱导排卵的一线治疗仍然是抗雌激素的克罗米芬。
� 联合使用二氟甲基鸟氨酸与激光治疗多毛症优于单独使用激光。
 
以下的推荐和结论基于有限的、并不一致的研究证据(B级水平的证据):
� 诊断为PCOS女性需筛查是否有2型糖尿病和糖耐量受损,方法为检测空腹血糖以及口服75g葡萄糖后2小时的血糖水平。
� PCOS女性应该通过评价其体重指数BMI、空腹血脂和脂蛋白水平来筛查心血管疾病风险以及代谢综合征高危因素。
� 降低体重可以改善妊娠率,减轻多毛,也可以改善糖耐量和血脂水平。
� 使用二甲双胍时加用克罗米芬可以增加妊娠率,尤其是对肥胖的女性。
� 如果使用克罗米芬没有怀孕,推荐的二线方案是外源性的促性腺激素或者腹腔镜打孔术。
 
下面的推荐和结论主要是基于共识或者专家的意见(B级水平的证据)
� 联合低剂量的激素避孕药最常用于长期的控制月经紊乱,并推荐为一线治疗方案。
� 怀疑为PCOS,但又是非典型的先天性肾上腺皮质增生的高危组女性应该进行筛查,评估17-羟孕酮的水平。
� 应用促性腺激素时推荐低剂量用药。
� PCOS相关性多毛的治疗没有明确的一线方案。

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刘东光 主任医师

济宁市第一人民医院 妇科

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