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典型病例

那个写“遗书”的女孩一岁了!

发表者:刘芳 1701人已读

2017年12月30日,腾讯头条一条新闻闪入很多人的眼中,11岁女童白血病复发偷偷写“遗书”:妈妈我可能要失约了。新闻讲述的是11岁白血病小女孩小霖花造血干细胞移植后复发面临绝境,担心自己走后妈妈会失去活下去的勇气,于是偷偷给妈妈写下遗书,劝妈妈万一自己不在了妈妈也要坚强地活下去,并托以前的主管医生待她走后将遗书转交给妈妈。遗书曝光以后引起社会巨大关注,网友们纷纷为小霖花落泪。

2017年12月30日腾讯新闻头条

这一年多,小霖花究竟经历了什么,这份遗书的去向究竟怎样呢?

让我们把目光追溯到一年多前。

2017年7月,经历过一次复发的急性B淋巴细胞白血病女孩小霖花再次缓解后在我们中心接受了母亲为供者的造血干细胞移植,这是目前针对急性白血病的传统方法中强度最大,复发率最低的一种治疗手段,2个月后,小霖花顺利地度过移植难关,满心欢喜地出院随访。

移植后4个多月,2017年12月中旬,噩梦再一次降临,小霖花再次出现身体不适,骨髓检查结果提示:白血病细胞比例高达93%!意味着最强的单倍体移植仍然无法清除她体内顽固的白血病,绝望的小霖花含着泪给妈妈写下“遗书”:“妈妈,这次我可能要失约了......你要带着我的梦想,替我活下去......”

山穷水尽疑无路,柳暗花明又一村,现实并非像小霖花想象的那么绝望。

时值我们中心正在开展一项新的免疫细胞治疗技术——CAR-T细胞治疗。从10月30日开始首例患者接受治疗,到当时已经完成3例普通CD19 CAR-T细胞治疗难治复发急性B淋巴细胞白血病,3例患者均获得完全缓解。

前期的结果给小霖花带来了生的希望,可小霖花的病情和这3例患者比具有一些特殊性。

一方面,她是骨髓移植后复发,因为复发后突然停止免疫抑制剂出现活动性移植物抗宿主病(GVHD),在CAR-T细胞治疗过程中很可能出现症状加重,或者因为控制GVHD使用免疫抑制剂使CAR-T细胞无法扩增而治疗无效。

另一方面,她骨髓的肿瘤细胞比例高达93%,输注CAR-T细胞后很可能因为敌人(肿瘤细胞)太强大导致警卫兵(CAR-T细胞)拼死在战场(CAR-T细胞耗竭),或者在治疗后因为CAR-T细胞杀伤高负荷肿瘤过程中产生严重的细胞因子释放综合症(CRS)甚至危及生命。

左边是刀山,右边是火海,无路可走的小霖花及她的父母只好冒着生死风险搏一线生机,期待从火海中浴火重生!

考虑到小霖花病情的特殊性,普通CD19 CART 很可能因为CAR-T细胞耗竭而无效或者现有的GVHD加重,治疗成功的希望渺茫,我们决定尝试本中心临床试验项目负责人Yupo Ma教授自己研发的CD19 CAR Vac,它是全球专利产品,也是全球首次进行临床试验,小霖花将成为全球首例受试者。

经过实验室2周的细胞培养,2018年1月15日,在诊断复发后的第28天,小霖花第一次输注了供者母亲细胞来源的CAR-T细胞,随后又输注了两次递增剂量的细胞。

每次输注细胞后小霖花均经历了短暂的发热以及细胞因子升高,待一切回归正常后,2018年2月5日,输注CAR-T细胞的21天,我们第一次给她的骨髓进行了评估,结果让所有人欢呼:小霖花体内的白血病细胞完全消失了,骨髓微小残留白血病检测阴性!

和我们预期的一样,小霖花治疗过程中GVHD并未加重,我们担心的严重CRS也并未出现,小霖花顺利地度过了危险,再次获得了重生,出院随访。

出院当天合影

2018年2月,本公众号发表了题为《亲爱的女孩,请把你的“遗书”收起,你不会和妈妈失约》的文章,再次引起广泛关注,关心她的人万万没想到短短一个多月时间,小霖花再次绝处逢生。

小霖花终于可以放心地把遗书收起,取而代之的是送给我们团队的感谢信:

公众号文章引起各大媒体关注,2018年3月,四川各大媒体对小霖花进行了跟踪报道,四川6个电视台,7个平面媒体,均报道了在新技术治疗下小霖花绝处逢生的故事。

成都商报报道

出院后小霖花仍坚持定期随访,在随访过程中我们发现两个特殊的现象:

第一个现象是B细胞缺乏的时间比较持久。本中心既往的3例普通CD19 CAR-T治疗的患者中,B细胞均在1个多月开始逐渐恢复。2014年新英格兰期刊报道的费城儿童医院研究中,治疗后12个月时,30例患者中仅1例B细胞小于3%。[1]小霖花目前治疗后1年,外周血B细胞仍然为0%。

B细胞缺乏意味着CAR-T细胞仍然在持续地发生作用。B细胞缺乏的时间越长,疗效越持久,B细胞缺乏时间如果超过半年,复发的风险就比较小了。虽然长期B细胞缺乏导致体液免疫缺陷,感染风险会增加,这也是CD19 CAR-T治疗的一个不可避免的副作用,但是这个问题可以通过间断的免疫球蛋白输注来解决。和丢失生命相比,这个副作用就显得不重要了。

新英格兰研究中,仅1/30 B细胞小于3%持续达到12个月

小霖花近期淋巴细胞亚群显示B细胞为0

另一个特殊现象是治疗后一个多月她体内的NK细胞快速上升,在治疗后2个月时,NK细胞比例高达70%!

小霖花治疗2月时的淋巴细胞亚群,NK细胞比例高达70%

NK细胞又称自然杀伤细胞(Natural Killer cells),是人体免疫细胞大家族中的一个重要成员,常年战斗在保卫人体健康的第一道防线上,尤其在监视和消灭癌细胞的战场上总是身先士卒,奋勇拼杀,因此被誉为天然免疫核心细胞。

NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用,其肿瘤杀伤作用具有MHC非限制性,在机体其它免疫细胞(如T、B细胞)功能低下时,NK细胞的作用尤为重要!

如果我们把CAR-T细胞比喻成“特警”,那么NK细胞则相当于“便衣警察”。

因此,我们推测,CARVac在小霖花体内激发的杀伤作用,除了靶向CD19介导的特异性杀伤,还有NK细胞介导的非特异性杀伤,这两种杀伤作用联合在一起将如双剑合璧,将敌人杀的片甲不留,并及时消灭余孽和逃兵。

为了证实我们的推测,在小霖花治疗后近3个月,我们抽取她的外周血,分离单个核细胞,在体外作为效应细胞与肿瘤细胞进行共培养,取供者妈妈胡女士的血进行对照。

我们首先选的肿瘤细胞是表达CD19的B淋巴瘤细胞系REH细胞,体外培养试验发现,小霖花的外周血细胞几乎可完全清除该肿瘤细胞,而胡女士的血则没有清除作用。证明小霖花血液里的细胞可有效杀伤恶性B细胞。当然这种杀伤作用也可能是CD19 CAR-T细胞介导的靶向性杀伤。

用小霖花的血液中分离的单个核细胞作为靶细胞,用B细胞淋巴瘤细胞系REH细胞作为效应细胞进行共杀伤,用小霖花妈妈胡女士的血作为对照,结果显示,小霖花的细胞可有效杀伤REH细胞(紫红色细胞群,残留细胞仅为1.75%),而胡女士的细胞则无清除作用(残留细胞为14.6%)

接下来我们将证明她的血是否具有非特异性杀伤功能,我们选取的肿瘤细胞是不表达CD19的髓系白血病细胞系U937细胞。我们惊奇地发现,在较低比例的效应细胞作用下,小霖花的细胞可将U937细胞大部分清除,其杀伤作用明显高于对照组胡女士的细胞,证明小霖花的血可以杀伤CD19+细胞以外的肿瘤细胞,她体内不仅存在通过CD19介导的特异性杀伤,还存在非特异性杀伤!

用小霖花的血液中分离的单个核细胞作为靶细胞,用AML细胞系U937细胞作为效应细胞进行共杀伤,用小霖花妈妈胡女士的血作为对照,结果显示,在效/靶为2:1的时候,小霖花的细胞可有效杀伤U927细胞(蓝色细胞群,残留细胞仅为6.62%),其杀伤力明显强于胡女士的细胞(残留细胞为27.7%)

我们知道,普通CD19 CAR-T细胞治疗ALL虽然可获得高缓解率,但是多数疗效仍不持久,在治疗后1年,半数以上的患者将复发。在复发的机制里,有30-50%是因为CD19抗原丢失(脱靶),肿瘤细胞从而逃脱CAR-T细胞的攻击。而CARVac治疗后激发的非特异性免疫将可以及时清除脱靶的恶性细胞,有效地预防复发。

小霖花治疗四个月和Yupo Ma 教授合影

也许有人会说,单个病人并不能说明什么,可能有很多偶然因素。

继小霖花缓解之后,我们又入组了4例 CD19 CARVac 的患者,所有患者均在治疗后1月内达到深层次缓解,其中有两例因为个人意愿未桥接移植,两例患者随访中亦观察到和小霖花类似的情况:高比例的NK细胞,持久的B细胞为 0。两例患者目前分别为治疗后10月和9月,骨髓仍持续深层次缓解,流式细胞检测的微小残留白血病以及白血病特殊的融合基因均阴性。

为了弥补普通CD19 CAR-T 治疗后不持久的缺陷,亦有学者认为CAR-T治疗后近期桥接骨髓移植将可能预防复发。

可是骨髓移植亦面临着很多问题,比如供者来源,移植的巨额经费,身体的耐受力,特别是复发的患者,通常在前期都经历过多次多强度的化疗损伤,器官的耐受性大大下降,感染等合并症往往也比较多,移植相关并发症和花费都将远远高于早期移植。此外,移植远期生育功能的损伤,生活质量的下降,以及长期慢性GVHD导致的不适和反复感染,都是需要面临的问题。如果可以不桥接移植,将大大节约治疗费用,减少患者的痛苦,并保留较好的生活质量。

另外,新英格兰期刊公布了一项CD19 CAR-T治疗随访5年的结果,研究中通过CD19 CAR-T达到完全缓解的44例患者中,有17例患者桥接了移植,其中无事件生存者仅5人,另有6人移植后复发,6人因移植相关并发症死亡,而未桥接移植的患者27例中9例存活。无论是否桥接移植,在总生存(OS)和无事件生存(EFS)方面, 两组均无差异[2]。

2018年新英格兰研究
CAR-T治疗后移植组和非移植组EFS 和OS均无差异

关于小霖花的后续治疗,我们是充分尊重小霖花和她父母的意愿。在第一次移植的过程中,小霖花已吃了太多的苦,她实在不愿意把噩梦般的日子再过一次,坚决拒绝进行第二次移植,加上没有理想的供者可以选择,于是就选择了观察。

现在想起来,也许不移植的策略对小霖花才是正确的,如果缓解后我们就给她桥接移植,那么移植的预处理药物将残忍地把她体内的CAR-T细胞和NK细胞全部杀死,让“特警”和“便衣警察”均停止视察及剿灭坏人。而骨髓移植消灭白血病主要是通过两方面因素,一方面是移植前预处理对白血病细胞的化学杀伤,另一方面是通过移植后移植物抗白血病效应(GVL)的免疫杀伤。小霖花复发的白血病细胞是第一次移植没有清除的,是被大剂量化疗筛选下来的顽固克隆,再次预处理很难再发生作用,而淋巴细胞白血病,本身对GVL效应的反应比较弱,即使再换一个供者,也不一定能达到理想的效果。牺牲体内的“警察”而去做对她获益不明确的二次移植,可能就是得不偿失!

也许,一切都是最好的安排!

经历过绝望和痛苦的人,会更懂得体谅别人的伤痛。康复中的小霖花,和她的妈妈一起多次帮助正在黑暗中挣扎的病友,在精神上给他们点亮一盏明灯,在生活上给他们无私的帮助。妈妈胡女士还组织了“军总小白互助群”,给在正在和疾病斗争的小白们提供一个抱团取暖互相帮助的场所,经常义务帮他人做饭,为外地来的患者提供住宿,帮助其他患者募集治疗资金等等。近日,小霖花和妈妈还远赴北京,在CCTV-3《越战越勇》节目组录制了专题节目,目的是帮助白血病患者募集慈善基金,该节目将于近日播出。

小霖花和妈妈在CCTV-3节目录制现场

一年的时间,不快也不慢,不长也不短,而小小年纪的小霖花却一轮又一轮地遭受着生死考验,体验着过山车似的变幻。幸运的是,她坚强地克服了所有难关,每一次跌到低谷,都能奇迹般地弹回最高点,在一年生日之际,仍然用一张“微小残留白血病阴性”的报告单完美地完成了考卷!

小霖花近期的微小残留检测报告

小霖花的这份答卷也给了我们团队巨大的鼓舞,我们的CD19 CARVac有望缓解后通过非移植途径保持持续稳定缓解,为CD19 CART细胞治疗开辟一条新的方法!

如今的小霖花,除了每个月输注一次免疫球蛋白,已经不需要其他的任何治疗,之前骨髓移植后排异过的皮肤越来越白越来越光滑,还长出了乌黑的带着自然卷的头发,个子也长高了不少,最重要的是,她每一天都在舒舒服服,开开心心中度过。

小霖花治疗后一年与我合影

想对小霖花说:真心希望,你,就是另一个Emily!

- end -

参考文献:
1 Maude SL, Frey N, Pamela A. Shaw P et al: Chimeric Antigen Receptor T Cells for Sustained Remissions in Leukemia。N Engl J Med, 2014, 371(16): 1507
2 Park JH,Rivière I, Gonen M et al, Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia.N Engl J Med 2018,378(5):449
豆妈刘芳微信公众号文章链接:
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发表于:2019-02-12 20:37

患者评价
8
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    h***c 2020-05-18

    太牛了!豆妈万岁

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    h***d 2020-02-06

    这位患者是我亲眼目睹的 当时都绝望了 但刘老师把她从死神手里夺了回来!

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    h***s 2019-04-09

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