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刘宏磊 三甲
刘宏磊 副主任医师
上海瑞金医院 风湿免疫科

强直性脊柱炎和相关脊柱关节病的诊断和治疗

一、疾病机制

强直性脊柱炎AS)疾病发病机制复杂,虽然疾病机制仍未阐明,但通过几十年的不断探索,研究已证实宏观环境因素、微观分子遗传学、表观遗传学甚至微生物学的改变,多种因素导致 AS发病并影响其疾病进程。上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科刘宏磊

其中HLA-B27 在AS的自身免疫和细胞因子致病机制中发挥重要作用。但许多人对它有误解。在包括 AS 在内的中轴型脊柱关节炎(axSpA)患者中,HLA-B27阳性率高达 74 – 89%。也就是说,在还有近10%的患者人群中,虽然是AS,但是HLB-B27是阴性的。反之亦然,并非所有HLB-27阳性的患者都是强直性脊柱炎。HLA-B27是一个易感因素,但是它并不等于是强直性脊柱炎。

二、疾病表现

1中轴表现

强直性脊柱炎一个比较直观的症状就是慢性腰背痛,以累及年轻人为主。

那慢性腰背痛的表现重点关注哪些人群?

a)45岁以下;

b)慢性腰背痛≥3个月;

临床诊断中,引起腰背痛的原因需要注意区分。有些人平时不怎么活动,难得锻炼,也会造成腰痛,但这只属于腰肌劳损。像这样的情况,一般休养一两天就好,并不会持续三个月以上。

c)多见于青壮年男性

如何诊断,还是要通过影像。AS患者自然病程过程中可发生典型的放射学进展,由韧带骨赘进展为桥连的韧带骨赘,并继续恶化,脊柱竹节样病变是AS患者典型的结构性破坏证据。

由于AS是一个慢性持续进展性疾病,在不同的个体当中,会差别非常大。可能有些病人3-5年下来不怎么进展,有些病人可能就会进展到结构破坏。结构破坏的预测因子我们就看骶髂关节的活动性炎症。

有些患者可能会疑惑,为什么疼痛出现在背部,却要做骶髂关节的检查?这是因为骶髂关节是AS疾病的一个发源地。不管患者是处于疾病的早中晚期,疾病最早就是从骶髂关节开始的。

是否是AS,主要看骶髂关节的炎症。法国DESIR研究显示,MRI骶髂关节活动性炎症与5年期间发生结构破坏显著相关。基线MRI下存在骨髓水肿的患者5年期间发生结构破坏的风险大幅增加,因此骶髂关节活动性炎症是5年期间发生结构破坏的预测因素。

此外放射学阴性中轴SpA也可能进展至AS。一项研究显示,不明确的放射学骶髂关节炎患者,有11.6%在2年内进展成为明确的放射学骶髂关节炎,期间伴随CRP的升高。

由此可见,AS的典型中轴表现,一个是患者的腰背痛,一个是中轴结构破坏,临床治疗时要缓解中轴症状,就需要围绕这两方面对症治疗。AS是一个慢性持续进展性疾病,虽然症状有所缓解,但是疾病是在持续进展的。会出现一个放射学的进展,可以理解为骨骼结构的破坏。有条件的话,早期进行治疗,可以延缓骨破坏。

2)系统表现

除了特征性的中轴表现之外,AS 患者还可能会在中轴之外出现各种各样的外周病变和系统性受累。

外周病变和系统受累有什么区别?

外周疾病包括:附着点炎、外周关节炎、指/趾炎。比较特征性的表现如:AS出现踝关节肿,脚趾出现腊肠样的肿胀等。外周表现一般局限在关节,或者肌腱上的地方。

系统受累则表现在一大系统的累及上。如葡萄膜炎(眼睛系统)、炎性肠病(消化系统)以及银屑病(皮肤系统)。

不论是外周疾病还是系统受累,都提示AS患者,存在中轴以外的病变。一旦出现该类病变,提示患者的症状是比较严重了。显著影响其生活质量的疾病负担。

让我们着重来看下以下多发病变表现:

1)附着点炎

首先,附着点炎是什么概念?我们知道关节能够活动的前提,是围绕关节有很多胯关节的肌肉。肌肉在关节上面,像橡皮筋一样有附着点。脊柱关节病这类的疾病,影响到外周关节,主要是附着点炎。因此有些AS患者出现某相对局限的地方疼痛,说明存在附着点炎症。虽然附着点炎症的肿胀不是很厉害,但是还是会影响功能,造成疼痛和躯体功能障碍。

为什么会出现这样一个肌腱附着点的炎症?其中肿瘤坏死因子(TNF)是一个重要的介质。患者者在AS早期,TNF等炎症因子刺激附着点炎形成,进而在金属蛋白酶的作用下发生骨破坏,AS晚期患者BMPWnt通路活化,最终介导新骨形成。可以通过肿瘤坏死因子抑制剂去阻断,症状得到很大程度的缓解。

2)葡萄膜炎

AS的患者中,经常发生的一个关节外病变,就是葡萄膜炎。葡萄膜炎是一个很严重的情况。大家都知道,眼睛对于每个人的生活是很重要的。因此如果葡萄膜炎反复发作,会造成视力大幅下降,甚至导致失明。所以这也是AS很关键的、急需处理的一个关节外表现。曾有过急性前葡萄膜炎病史的患者,AS本身疾病活动度更高,功能受限更严重。

那么,不少患者会追问,为什么会累及眼部?TNF-α是葡萄膜炎形成过程中的关键因子。在患者体内,自身反应性细胞离开胸腺进入眼部与视网膜抗原相互作用,髓样树突状细胞摄取抗原刺激T细胞,与急性炎症因子TNFα等共同激活T细胞触发免疫应答,T淋巴细胞分化为Tregs, Th1, Th17  Th2细胞,从而促使炎症和自身免疫性葡萄膜炎的发生。Th1Th17细胞进入眼睛,打破血-视网膜屏障,还会促使各种白细胞从循环系统被招募。因此各类靶向炎症细胞因子的生物制剂可有效缓解葡萄膜炎的发展。

研究显示,AS患者葡萄膜炎患病率随病程的延长而显著升高。因此如果患者早期使用肿瘤坏死因子拮抗剂,即TNF-α抑制剂(尤其单抗类)治疗,将来发生葡萄膜炎的概率会明显下降。

3)合并肠炎性肠病相关关节病

此外,肠道炎症也是AS常见的系统受累。脊柱关节病患者普遍存在亚临床肠道炎症。

何为亚临床肠道炎症?大家可以这样理解。这类患者没有腹痛腹泻,但是如果做一个肠镜,会发现组织学上已经存在炎症,但是还未进展到临床的阶段。许多患者持续在组织学的阶段,进一步进展的免疫触发因素很难预测。有的时候会是强直性脊椎炎疾病活动的突然加重,有的时候会是一个外来的抗原(比如吃坏肚子)。因此,AS合并肠道炎症症状的患者不容我们忽视。

4)合并银屑病或银屑病关节炎

银屑病是一种有遗传背景的、与免疫反应异常有关的、常见的慢性炎症性皮肤病,伴有多系统的疾病。单就寻常型银屑病而言,初起皮损往往是红色丘疹或斑丘疹,再逐渐变成红色斑块,可呈多种形态(点滴状、斑块状、钱币状、地图状、蛎壳状)。

银屑病患者也常会在心血管、眼部、精神、骨关节、肺部等多方面出现共患病。由于银屑病是皮肤系统疾病,会极大的影响患者的生活质量和心情。因此,出现银屑病共患病的患者,及时就诊非常重要。

目前治疗强直性脊柱炎及相关疾病,尤其是有关节外表现(葡萄膜炎等眼部病变,肠道炎症或炎症性肠病,银屑病或银屑病性关节炎等)时,传统口服药物或者生物制剂的治疗效果还是可以取得非常满意的疗效的。瑞金医院门诊有大量治疗后明显好转的病人,尤其在难治性病例上,积累了很多临床经验,很多病人反复发作不能控制的眼部病变得到了很好的控制,很多病例相关肠道的症状也能很好的改善,另外大量的病例中患者的关节症状改善的同时,银屑病的皮疹也明显地改善和控制,让很多对生活失去希望的患者重拾信心和希望,投入正常的工作和生活中。

刘宏磊
刘宏磊 副主任医师
上海瑞金医院 风湿免疫科
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