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刘辉 三甲
刘辉 主任医师
北京医院 血液内科

多发性骨髓瘤诊治指南

                             中国骨髓瘤诊治指南

多发性骨髓瘤是血液系统最常见的恶性肿瘤之一。近年由于新药的不断出现使疗效不断提高,多发性骨髓瘤在诊断、治疗以及疗效标准方面出现迅速进展。鉴于此,中国医师协会血液科医师分会召集全国部分专家制定了此指南。北京医院血液内科刘辉

一、定义

多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病,骨髓中克隆性浆细胞异常增生,并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白),并导致相关器官或组织损伤(ROTI)。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等。 

二、临床表现

    多发性骨髓瘤最常见的症状是与贫血、肾功能不全、感染或骨破坏相关的症状。常见有:

1.骨骼症状:骨痛,局部肿块,病理性骨折,可合并截瘫。

2.免疫力下降:反复细菌性肺炎和/或尿路感染,败血症;病毒感染以带状疱疹多见。

3.贫血:正细胞正色素性贫血;少数合并白细胞减少和/或血小板减少。

4.高钙血症:有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等症状。

5.肾功能损害:轻链管型肾病是导致肾功能衰竭的最常见原因。

6.高粘滞综合征:可有头昏、眩晕、眼花、耳鸣,可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。此外,部分患者的M成分为冷球蛋白,引起微循环障碍,出现雷诺现象。

7.其他:有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大,腮腺肿大,心脏扩大,腹泻或便秘,肝、脾肿大及外周神经病等;晚期患者还可有出血倾向。

表1 骨髓瘤相关器官或组织损害(ROTI)

血钙水平增高

校正血清钙高于正常上限值0.25mmol/L[1mg/dL]以上或>2.8 mmol/L[11.5mg/dL]

肾功能损害

血肌酐>176.8μmol/L[2mg/dL]

贫血

血红蛋白<100g/L或低于正常值20g/L以上

骨质破坏

溶骨性损害或骨质疏松伴有压缩性骨折

其他

有症状的高粘滞血症、淀粉样变、反复细菌感染(≥2次/年)

三、诊断标准、分型、分期及鉴别诊断

(一)、诊断

1、诊断标准

主要标准

①组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查:浆细胞>30%,常伴有形态改变。

②单克隆免疫球蛋白(M蛋白):IgG>35g/L,IgA>20g/L,IgM>15g/L,IgD>2g/L,IgE>2g/L,尿中单克隆K或λ轻链>1g/24小时,并排除淀粉样变。 

次要标准

①骨髓检查:浆细胞10%~30%。

②单克隆免疫球蛋白或其片段的存在,但低于上述标准。

③X线检查有溶骨性损害和(或)广泛骨质疏松。

④正常免疫球蛋白量降低:IgM<0.5g/L, IgA<1.0g/L, IgG<6.0g/L。

凡满足下列任一条件者可诊断为MM

     主要标准第1项+第2项;或第1项主要标准+次要标准② ③ ④中之一;或第2项主要标准+次要标准① ③ ④中之一;或次要标准① ②+次要标准 ③ ④中之一。

2、最低诊断标准(符合下列二项)

①骨髓恶性浆细胞≥10%或虽<10%但证实为克隆性和/或活检为浆细胞瘤且血清和/或尿出现单克隆M蛋白;如未检测出M蛋白,则需骨髓恶性浆细胞≥30%和/或活检为浆细胞瘤

②骨髓瘤相关的器官功能损害(至少一项,详见表1)[其他类型的终末器官损害也偶可发生,并需要进行治疗。如证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关则其也可用于骨髓瘤的诊断]

3、有症状MM诊断标准:

①符合MM的诊断标准。

②出现任何ROTI。

4、无症状MM诊断标准:

①符合MM的诊断标准。

②没有任何ROTI的症状与体征。

(二)、分型

依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为以下八型:

IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。根据轻链类型分为κ、λ型。

(三)、分期

Durie-Salmon分期体系以及国际分期体系(ISS)均可用。

ISS分期体系

分期

ISS分期标准

中位生存期(月)

I

β2-MG<3.5mg/L,

白蛋白≥35g/L;

62

II

不符合I和III期的所有患者

45

III

β2-MG≥5.5mg/L。

29

 

Durie-Salmon分期体系

分期

Durie-Salmon分期标准

I

血红蛋白>l00g/L

血清钙水平≤3.0mmol/L[12mg/dL]

骨骼X线:骨骼结构正常或孤立性骨浆细胞瘤

血清骨髓瘤蛋白产生率低

IgG<50g/L

    IgA<30g/L

本周氏蛋白<4g/24h

瘤细胞数 <0.6x1012/m2体表面积

II

不符合I和III期的所有患者

瘤细胞数 0.6-1.2x1012/m2体表面积

 

III

血红蛋白<85g/L

血清钙>3.0mmol/L[12mg/dL]

血清或尿骨髓瘤蛋白产生率非常高

IgG>70g/L

IgA>50g/L

本周氏蛋白>12g/24h

骨骼检查中溶骨病损大于三处

瘤细胞数 >1.2x1012/m2体表面积

亚型

标准

A

肾功能正常(血清肌酐水平< 176.8mol/L[2mg/dL])

B

肾功能异常(血清肌酐水平≥ 176.8mol/L [2mg/dL])

(四)、鉴别诊断

与下列病症鉴别:反应性浆细胞增多(RP), 原发性巨球蛋白血症(WM)及转移性癌的溶骨性病变、以及其他可以出现M蛋白的疾病如意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、轻链淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤(骨或髓外)、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病。

1、反应性浆细胞增多症(reactive plasmacytosis):

①存在原发病:如慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等;

②浆细胞≤30%且无形态异常;

③免疫表型:反应性浆细胞的免疫表型为CD38+CD56-,而MM则为CD38+CD56+;

④M蛋白鉴定:无单克隆免疫球蛋白或其片段;

⑤细胞化学染色:浆细胞酸性磷酸酶以及5’核苷酸酶反应多为阴性或弱阳性,MM患者均为阳性;

⑥IgH基因克隆性重排阴性。

2、原发性巨球蛋白血症(Waldenström\"s macroglobulinemia,WM):

①血中IgM型免疫球蛋白呈单克隆性增高,同时其他免疫球蛋白正常或轻度受抑制。

②影像学:X线摄片较少见骨质疏松,溶骨性病变极为罕见。

③浆细胞形态:骨髓中以淋巴细胞及浆细胞样淋巴细胞多见。淋巴结、肝、脾活检提示是弥漫性分化好的或浆样淋巴细胞性淋巴瘤。

④免疫表型 :多为IgM+,IgD-, CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10-及CD23-。

 3、转移性癌的溶骨性病变:

①骨痛以静止及夜间明显;

②血清碱性磷酸酶常升高;

③多伴有成骨表现,在溶骨缺损周围有骨密度增加;

④骨髓涂片或活检可见成堆癌细胞;

⑤多数患者可查见原发灶,但部分患者可找不到原发灶。

4、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS)诊断标准(符合下列三项)

①血中M蛋白<30g/L;

②骨髓克隆性浆细胞<10%;

③没有ROTI、没有其他B细胞增殖性疾患或轻链相关的淀粉样变性以及其他轻链、重链或是免疫球蛋白相关的组织损伤。

5、孤立性浆细胞瘤(骨或髓外)诊断标准(符合下列三项)

①活检证实为单个部位的单克隆性浆细胞瘤,X线、MRI和/或FDG PET检查证实除原发灶外无阳性结果,血清和/或尿M蛋白水平较低;

②多部位骨髓穿刺涂片或骨活检浆细胞数正常,标本经流式细胞术或PCR检测无克隆性增生证据;

③无骨髓瘤相关性脏器功能损害等。

 

三、疗效评判标准:详见附件一。

 

四、治疗

(一)、治疗原则

1、  无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者可以观察,每3月复查1次。

2、  有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。

3、  年龄≤65岁,适合自体干细胞移植者,避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。

4、  适合临床试验者,应考虑进入临床试验。

(二)、有症状MM或D-S分期II期以上患者的治疗(化疗方案详见附件二)

1、诱导治疗:诱导治疗期间每月复查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量,血细胞计数、BUN、肌酐、血钙、骨髓穿刺(若临床需要,可复查骨髓活检);推荐检测血清游离轻链(如无新部位的骨痛发生或骨痛程度的加重,则半年以上可复查X光骨骼照片、MRI、PET/CT)。一般化疗方案在3~4个疗程(含新药方案可提前)时需对疾病进行疗效评价,疗效达MR以上时(达不到MR以上者则为原发耐药或NC,需更换治疗方案)可用原方案继续治疗,直至疾病转入平台期。

年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者:可选以下方案之一诱导治疗4疗程,或4个疗程以下但已经达到PR及更好疗效者,可进行干细胞动员采集。对高危患者可预防使用抗凝治疗。

Ø        VAD±T(长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺)

Ø        TD(沙利度胺+地塞米松)

Ø        BD(硼替佐米+地塞米松)

Ø        PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松)

Ø        DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)

Ø        BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松) 

年龄>65岁或不适合自体干细胞移植,同时血Cr≥176mmol/L者:可选以下方案之一直至获得PR及以上疗效。

Ø        VAD (阿霉素+地塞米松±长春新碱)

Ø        TD(沙利度胺+地塞米松)

Ø        PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松)

Ø        DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松) 

年龄>65岁或不适合自体干细胞移植者,血Cr≤176mmol/L者:除以上方案之外,还可选择以下方案之一直至获得PR及以上疗效。

Ø        MP(马法兰+强的松)

Ø        M2(环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松)

Ø        MPV(马法兰+强的松+硼替佐米)

Ø        MPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺) 

2、原发耐药MM的治疗

①换用未用过的新的方案,如能获得PR及以上疗效者,条件合适者尽快行自体干细胞移植;

②符合临床试验者,进入临床试验; 

3、MM复发的治疗

化疗后复发

①缓解后半年以内复发,换用以前未用过的新方案;

②缓解后半年以上复发,可以试用原诱导缓解的方案;无效者,换用以前未用过的新方案;

③条件合适者进行干细胞移植(自体、异基因);

 

移植后复发

①异基因移植后复发:供体淋巴细胞输注,使用以前未使用的、含新药的方案;

②自体干细胞移植后复发:使用以前未使用的、含新药的方案,可考虑异基因造血干细胞移植; 

4、维持治疗

维持治疗的意义不明确,维持治疗时机在不进行移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行;行自体造血干细胞移植后的患者在达到VGPR及以上疗效后进行。可选用反应停50~200mg/d ,QN,联合强的松50mg/d,QOD;干扰素3MU, QOD。

维持阶段如无ROTI的证据则第一年每3个月复查以上指标,第二年每6个月复查以上指标。 

5、自体干细胞移植

①自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程后进行;有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。

②第一次自体干细胞移植后,获得VGPR以下疗效的患者,可进行第二次自体干细胞移植,第二次移植一般在第一次移植后6月内进行。

③第一次自体干细胞移植后,获得VGPR以上疗效的患者,可以进行观察或维持治疗,也可以试验进行二次自体干细胞移植,但病人不一定获益。 

6、异基因干细胞移植

对多发性骨髓瘤患者可以进行自体-降低预处理方案的异基因干细胞移植;降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行。

清髓性异基因干细胞移植移可在年轻患者中进行,常用于难治复发患者。 

7、支持治疗:在化疗基础上进行

骨病的治疗

①使用口服或静脉的双膦酸盐药物:包括氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、唑来膦酸、伊班膦酸。静脉制剂使用时严格掌握输注时间,使用前后注意监测肾功能,总使用时间不要超过2年,如在2年以后仍有活动性骨损害,可间断使用。帕米膦酸二钠或唑来膦酸有引起颌骨坏死以及加重肾功能损害的可能;

②在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手术治疗,有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术;

③剧烈的疼痛,止痛效果不佳时,可以局部低剂量放疗,在干细胞采集前,避免全身放疗。 

高钙血症

①水化、利尿:日补液2000~3000ml;保持尿量>1500ml/天;

②使用双膦酸盐;

③糖皮质激素和/或降钙素。 

贫血:可考虑促红细胞生成素治疗。 

肾功能不全

①水化利尿;减少尿酸形成和促进尿酸排泄;

②有肾功能衰竭者,应积极透析;

③慎用非甾类消炎镇痛药;

④避免静脉肾盂造影。 

感染:积极治疗各种感染,按免疫低下原则进行处理。 

高粘滞血症:血浆置换可用于有症状的高粘综合征患者。 

五、预后

MM自然病程具有高度异质性,中数生存期约3-4年,有些患者可存活10年以上。影响MM的预后因素有:年龄、C-反应蛋白(CRP)水平、骨髓浆细胞浸润程度及Durie-Salmon临床分期(包括肾功能)、ISS分期。细胞遗传学改变是决定MM疗效反应和生存期的重要因素,荧光原位杂交(fluorescent in-situ hybridization,FISH)检测的高危MM具有t(4;14)、t(14;16)、del(17p),间期细胞遗传学检出13q-也是高危因素之一。另外,浆细胞分化程度、循环浆细胞数及血清乳酸脱氢酶(LDH)水平对于MM生存期的预测也均为彼此独立的预后因素;体能状态(performance status, PS)对MM生存期极可能具有很强的预测能力。

 

中国多发性骨髓瘤工作组:黄晓军(北京大学人民医院 北京大学血液病研究所),侯健(上海长征医院),李娟(中山大学附属第一医院),陈文明(首都医科大学附属北京朝阳医院),陈协群(第四军医大学西京医院),沈志祥(上海第二医科大学附属瑞金医院),刘霆(四川大学华西医院),赵永强(中国医学科学院北京协和医院),马军(哈尔滨血液病肿瘤研究所)邹萍(华中科技大学同济医学院附属协和医院),吴德沛(苏州大学附属第一医院),邱录贵(中国医学科学院天津血液病研究所),于力(中国人民解放军总医院),金洁(浙江大学医学院附属第一医院),路瑾(北京大学人民医院北京大学血液病研究所),游苏宁(中华医学会杂志社)

 

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